1例腎移植患者乙肝病毒激活的臨床治療

張巍，黃政宇，張景昆

（平泉市醫(yī)院 感染科，河北 承德 067500）

0 引言

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒導(dǎo)致的疾病，中國感染乙肝人口眾多，2006年人口普查一般感染率7.18%，超過1億2千萬人，占世界HBV感染人數(shù)的三分之一。本文就治療1例攜帶有乙肝病毒的腎衰竭患者進行腎移植后病毒激活的病例，復(fù)習(xí)相關(guān)文獻并探討其診斷及恰當?shù)闹委煛?/p>

1 病例資料與結(jié)果

患者劉某，男，49歲，因腎移植后10年，乏力、尿黃1月來我院就診。患者既往20年前患尿毒癥，在當?shù)蒯t(yī)院每周2次透析治療。有乙肝家族史。10年前在天津市某醫(yī)院行腎移植術(shù)，透析期間及術(shù)前化驗乙肝表面抗原均陽性，肝功正常，乙肝病毒載量低于檢測下限。移植后服用環(huán)孢素A、腎上腺皮質(zhì)激素等免疫抑制劑治療，外院定期復(fù)查肝功、腎功均正常。1月前無明顯誘因出現(xiàn)乏力、尿黃癥狀，自以為泌尿系感染大量飲水，未用藥治療?；颊吣螯S無明顯好轉(zhuǎn)，2018年1月來我院門診化驗?zāi)I功能正常，肝功輕度異常，其中ALT46 u/l，AST51 u/l，TBIL44 umoL/L，TBIL31 umo/L，乙肝表面抗原檢測HBsAg、HBeAg、抗-HBc陽性，腹部彩超提示：肝臟回聲欠均勻，膽囊壁增厚，考慮診斷：①藥物性肝損害？②慢性乙型病毒性肝炎？調(diào)整免疫抑制劑為他克莫司，同時給予甘草酸二胺、雙環(huán)醇等保肝、降酶、退黃等藥物治療10 d?；颊叻α?、尿黃癥狀加重，伴納差，化驗HBVDNA 1.4×107IU/L，HBeAg陽性、復(fù)查肝功ALT116 u/l，AST87 u/l，TBIL73 umoLi/L，TBIL55 umo/L，排除藥物性肝損害，進一步明確診斷：慢性乙型病毒性肝炎?？紤]腎移植術(shù)后患者，長期服用免疫抑制劑，乙肝病毒突然升高，有發(fā)展為肝衰竭的可能，給予恩替卡韋分散片抗病毒治療，患者肝功逐漸好轉(zhuǎn)，繼續(xù)治療3月，肝功基本恢復(fù)正常，乙肝病毒下降到2.9×105IU/L，化驗乙肝DNA序列，提示對拉米夫定、替比夫定及阿德福韋酯耐藥，對恩替卡韋部分耐藥，對替諾福韋敏感?？紤]患者既往腎功能情況，雖然目前腎功能正常，避開可能造成腎損害的替諾福韋[1]，調(diào)整為恩替卡韋1 mg繼續(xù)抗病毒治療，3月后復(fù)查乙肝病毒下降到1.6×103IU/L，繼續(xù)服藥治療至今，患者肝功正常，無明顯乏力癥狀，食欲、睡眠好。擬每3月復(fù)查乙肝病毒載量，陰轉(zhuǎn)后繼續(xù)恩替卡韋1 mg治療。

2 討論

免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素可能會引起乙肝病毒攜帶者體內(nèi)病毒復(fù)制[2]，某些HBsAg陽性患者因病情需要不得不接受免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素治療，但有較大風(fēng)險。有研究認為，應(yīng)用免疫抑制劑的可增加肝炎病毒的復(fù)制，HBV基因組中存在糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件，可與激素受體結(jié)合，增強HBV基因的轉(zhuǎn)錄水平，以致病毒復(fù)制增強。且有學(xué)者認為，皮質(zhì)類固醇可刺激肝外組織釋放HBV，釋放出的HBV在低水平被重新激活而再次表達。以往對這部分患者的抗病毒治療也不規(guī)范，在沒有有效的抗病毒藥物之前只能做到定期監(jiān)測肝功能、病毒復(fù)制指標等調(diào)整糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的用量。有文獻報道，糖皮質(zhì)激素可使乙肝病毒復(fù)制活躍，導(dǎo)致肝功能異常，HBeAg陽轉(zhuǎn)，HBVDNA增加，這些異常在糖皮質(zhì)激素治療早期即可發(fā)生。彭沙沙[3]等在2014《山東醫(yī)藥》上提出12例HBVDNA陰性的乙肝病毒攜帶者應(yīng)用單純糖皮質(zhì)激素或糖皮質(zhì)激素加免疫抑制劑治療中有67%出現(xiàn)HBV DNA轉(zhuǎn)陽性及肝功能異常，發(fā)生率很高，發(fā)生時間平均2.6個月。中國感染乙肝人口眾多，合并非肝臟器官移植患者不在少數(shù)。據(jù)報道[4]，接受免疫抑制劑或細胞毒藥物治療的HBsAg陽性患者應(yīng)用免疫抑制劑或細胞毒性藥物治療，如糖皮質(zhì)激素、抗-CD20、抗-TNF抗體等藥物治療期間或治療后，約20%-50%可發(fā)生不同程度的HBV DNA載量升高。部分患者可發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶升高和黃疸等，重者可發(fā)生暴發(fā)性肝衰竭甚至死亡。慢性乙型肝炎抗病毒治療專家委員會[5]指出：加強對非肝臟的實體器官移植受者的乙型肝炎管理，對降低移植后HBV再激活至關(guān)重要。指南推薦：①所有接受肝外器官移植受者均應(yīng)檢測HBsAg、抗-HBc和抗-HBs，以評估HBV感染和免疫狀況。抗-HBs陰性者應(yīng)在移植前接種乙肝疫苗。②所有HBsAg陽性的器官移植受者應(yīng)在移植后終身抗病毒治療，以預(yù)防或治療HBV再激活。③推薦首選替諾福韋或恩替卡韋，因其長期使用耐藥發(fā)生率低。④HBsAg陰性、抗-HBc陽性的非肝臟的器官移植者無需預(yù)防性抗HBV治療，建議監(jiān)測HBV再激活。

從此患者診治情況來看，腎移植后使用免疫抑制劑后HBV再激活導(dǎo)致乙肝病毒大量復(fù)制，表現(xiàn)為病毒性肝炎?；颊邔烁剩ㄋ幔╊愃莆锎嬖谠l(fā)耐藥（耐拉米夫定、替比夫定及阿德福韋酯耐藥，對恩替卡韋部分耐藥），所以早期療效欠佳。對于目前腎功能正常的腎移植后患者選用替諾福韋是否優(yōu)于恩替卡韋未見報道[6-8]。通過此病例，提醒其他學(xué)科醫(yī)生所有HBsAg陽性的肝外器官移植受者均應(yīng)檢測HBsAg、抗-HBc和抗-HBs，以評估HBV感染和免疫狀況，抗-HBs陰性者在移植前接種乙肝疫苗，HBsAg陽性應(yīng)在移植后終身抗病毒治療，以預(yù)防或治療HBV再激活。一旦HBVDNA陽性，在抗病毒治療之前行乙肝病毒序列檢查，了解有無存在耐藥情況，合理選擇核苷類似物抗病毒診療，以免延誤病情。

3 結(jié)論

攜帶乙肝病毒的非肝臟移植患者其潛在的乙肝病毒再激活風(fēng)險已經(jīng)受到多個腎移植中心、骨髓移植中心、健康生殖中心的廣泛重視，目前的共識是預(yù)防與治療同等重要。首推的治療藥物是高耐藥屏障的恩替卡韋和拉米夫定（兒童），移植后長期免疫抑制劑及激素治療可能造成病毒大量復(fù)制一般需要終身服藥，可能影響患者的預(yù)后和患者最終存活率。