基于腦-腸-菌軸闡述針刺與腸易激綜合征的關(guān)系※

劉 濤 劉 霞 張 馳 曹佳男 劉 密 劉邁蘭 張國(guó)山常小榮

（湖南中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院，湖南 長(zhǎng)沙 410007）

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS） 是常見(jiàn)的胃腸功能障礙疾病，主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、腹脹，嚴(yán)重影響到人們?nèi)粘Ｉ罟ぷ?，是目前急需尋求最佳治療方案的疾病之一。治療IBS臨床常用的有解痙藥、止瀉藥、調(diào)節(jié)腸道菌群藥、調(diào)節(jié)腸道動(dòng)力藥、中藥、針灸、精神心理干預(yù)等[1-3]，但藥物在治療IBS上費(fèi)用昂貴、存在藥物依賴(lài)等不良反應(yīng)[4]，而針灸作為一種綠色健康、安全且無(wú)副作用、起效迅速的治療手段，在IBS患者中應(yīng)用廣泛，能給患者的生活質(zhì)量帶來(lái)改善。

IBS的發(fā)病機(jī)制很復(fù)雜，以往研究主要集中在腦-腸-軸，而隨著細(xì)胞生物學(xué)的發(fā)展，腸道菌群逐漸步入人們視野。隨著對(duì)腸道菌群的深入研究，其與腦-腸-軸之間的相互調(diào)控關(guān)系也成為研究的重點(diǎn)，這種雙向的調(diào)控關(guān)系構(gòu)成了腦-腸-菌軸（brain-gut-microbiota axis，BGMA）。BGMA的調(diào)控對(duì)于維持胃腸道穩(wěn)態(tài)發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，尤其是5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）合成、釋放、與受體結(jié)合及重?cái)z取、腦腸肽、腸道菌群等因素在IBS發(fā)病中至關(guān)重要。因此，本文主要就BGMA這幾因素進(jìn)行分析，闡述針刺與IBS的關(guān)系，以期為臨床治療提供一定思路和理論依據(jù)。

1 5-HT合成、釋放、與受體結(jié)合及重?cái)z取

5-HT又稱(chēng)為血管緊張素（serotonin），是從血清和胃腸道中分離而來(lái)，在血清與胃腸道中含量非常豐富，腦內(nèi)也有較低含量，在胃腸疾病中扮演重要角色，因此被廣泛研究。研究表明，5-HT可以調(diào)節(jié)胃腸蠕動(dòng)與分泌[5]、內(nèi)臟敏感性[6]、炎癥介質(zhì)釋放[7]、情緒障礙[8]等，是維持胃腸道穩(wěn)態(tài)的重要物質(zhì)，其合成、釋放、與相應(yīng)受體結(jié)合及重?cái)z取任一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常，均可導(dǎo)致胃腸穩(wěn)態(tài)失去平衡，進(jìn)而引發(fā)相應(yīng)的胃腸疾病。

1.1 5-HT合成 5-HT是以色氨酸作為前體，通過(guò)色氨酸羥化酶（tryptophan hydroxylase，TPH） 的作用轉(zhuǎn)化為5-羥色胺酸，5-羥色胺脫羧酶作用于5-羥色胺酸將其轉(zhuǎn)化為5-HT。色氨酸是一種氨基酸，對(duì)健康非常重要，是人體的必須氨基酸。在體內(nèi)不能夠自行合成，而是需要從乳制品、香蕉、巧克力、家禽等食物中攝取，通過(guò)肝臟水解獲取。體內(nèi)色氨酸水平含量較低，會(huì)出現(xiàn)焦慮、抑郁等癥狀，導(dǎo)致IBS癥狀加重[9]。

1.2 5-HT分泌 90%胃腸道的5-HT是由腸嗜鉻細(xì)胞（enterochromaffincell，EC） 分泌[10]，作為“腸道的味蕾”可以將腸腔內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)化為生物化學(xué)信號(hào)[11]。在腸腔各種理化因素刺激作用下，可以通過(guò)囊泡向胞外釋放5-HT，其分泌量大且廣，在胃腸黏膜、腸腔以及血液中都有表達(dá)，是血小板唯一的5-HT來(lái)源。

1.3 5-HT與受體結(jié)合 5-HT通過(guò)與不同5-HT受體結(jié)合可以發(fā)揮出不同的效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，5-HT有7個(gè)類(lèi)型，其中又分了許多的亞型[12]，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）、胃腸平滑肌、上皮細(xì)胞等。5-HT1、2、3、4、7與胃腸動(dòng)力、分泌、感覺(jué)等功能較為密切[13]，影響多種胃腸疾病的發(fā)生發(fā)展。5-HT1受體中與胃腸功能關(guān)系密切的的兩個(gè)亞型是5-HT1A、5-HT1B。5-HT1A受體在CNS中主要分布在邊緣系統(tǒng)與中縫背核。在外周，分布在血管平滑肌與胃腸道[14]，能夠快速興奮突出后電位，抑制胃腸平滑肌動(dòng)力，同時(shí)還可以控制肥大細(xì)胞脫顆粒 (mast cell degranulation)和組胺 (histamine)的釋放[15]。5-HT1B受體大多位于腸神經(jīng)元中[16]。5-HT2受體有三個(gè)亞型，5-HT2A分布在黏膜下層與腸基層膽堿能神經(jīng)元上，參與調(diào)節(jié)小腸黏膜上皮的生長(zhǎng)。5-HT2B大多在胃腸道平滑肌肌間神經(jīng)元(muscle between neurons) 中表達(dá)[16]。5-HT3受體在CNS分布于海馬、孤立運(yùn)動(dòng)核的孤立束和最后區(qū)。在外周分布在初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)末梢、自主神經(jīng)系統(tǒng)節(jié)前和節(jié)后神經(jīng)元，也有部分位于EC，調(diào)節(jié)胃腸道運(yùn)動(dòng)功能[16]。5-HT4受體在胃平滑肌、十二指腸、升結(jié)腸神經(jīng)元中表達(dá)，能通過(guò)開(kāi)放電壓敏感性鈣通道，促進(jìn)其它可以調(diào)控胃腸動(dòng)力與感覺(jué)的相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)釋放，與疼痛、焦慮、運(yùn)動(dòng)等生理活動(dòng)也關(guān)系密切。5-HT7受體大多表達(dá)于CNS、結(jié)腸、回腸、胃中，可以調(diào)節(jié)平滑肌松弛與內(nèi)臟感覺(jué)，與IBS發(fā)病機(jī)制中胃腸運(yùn)動(dòng)障礙、腹痛以及內(nèi)臟感覺(jué)障礙有關(guān)[17]。研究表明：5-HT7受體可以于小腸免疫細(xì)胞上表達(dá)，同IBS和胃腸道感染聯(lián)系緊密[18]。5-HT只有通過(guò)與相應(yīng)的受體結(jié)合才能發(fā)揮其生物活性，這一環(huán)節(jié)在胃腸功能的調(diào)節(jié)中扮演著重要的角色，是維持胃腸穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵。

1.4 5-HT重?cái)z取 由于腸道細(xì)胞膜外沒(méi)有能夠降解5-HT的酶，因此需要位于腸黏膜上皮細(xì)胞和肌間神經(jīng)叢中的5-HT重?cái)z取轉(zhuǎn)運(yùn)體 (serotonin reuptake transporter，SERT)從突觸間隙中重新攝取轉(zhuǎn)運(yùn)5-HT，將5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)，并在胞內(nèi)完成5-HT的分解代謝，迅速清除突觸內(nèi)的5-HT，降低其濃度[19]。SERT是一種跨膜蛋白，與5-HT具有高度親和力，在大腦邊緣系統(tǒng)、EC細(xì)胞膜和5-HT能神經(jīng)突出前膜中廣泛表達(dá)。其功能不足會(huì)導(dǎo)致5-HT堆積[20]，進(jìn)而導(dǎo)致胃腸平滑肌收縮、內(nèi)臟高敏感性，導(dǎo)致腹瀉、腹痛等IBS臨床癥狀[21]。有研究顯示，SERT調(diào)節(jié)功能紊亂可以促使IBS-C、IBS-D的發(fā)生[22]。由此可見(jiàn)，通過(guò)SERT將5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)滅活這一途徑對(duì)IBS發(fā)生發(fā)展顯得尤為重要。

2 腦腸肽

腦腸肽 (brain-gut Peptide)是一種擁有神經(jīng)遞質(zhì)與激素功能的小分子多肽，主要位于CNS和消化系統(tǒng)內(nèi)，對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)、分泌、吸收、內(nèi)臟感覺(jué)有重要調(diào)節(jié)作用。腦腸肽種類(lèi)頗多，不同的腦腸肽可各自發(fā)揮不同的作用，生長(zhǎng)抑素 (somatostatin，SS)是由腸內(nèi)分泌D細(xì)胞分泌的抑制性神經(jīng)肽，主要通過(guò)作用于結(jié)腸環(huán)形肌細(xì)胞而發(fā)揮其抑制性作用，可以抑制胃酸和胃腸激素的分泌，抑制胃腸道蠕動(dòng)使胃腸道的排空時(shí)間延長(zhǎng)、并能夠降低腸道內(nèi)平滑肌的收縮減少小腸對(duì)水、電解質(zhì)以及其它營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收。血管活性腸肽 (vasoactive intestinal peptide，VIP)是由28個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，主要由D1細(xì)胞分泌。VIP可以抑制胃酸、胃蛋白酶分泌，促使胃腸道平滑肌舒張，血管阻力降低，同時(shí)刺激胃腸水、電解質(zhì)分泌。P物質(zhì) (substance P，SP)是由11個(gè)氨基酸構(gòu)成的多肽，主要位于神經(jīng)系統(tǒng)與胃腸道內(nèi)。SP主要通過(guò)與受體結(jié)合作用于相應(yīng)的效應(yīng)器細(xì)胞發(fā)揮生物效應(yīng)。SP對(duì)內(nèi)臟敏感性有重要意義，促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)，增加血管通透性，調(diào)節(jié)小腸、結(jié)腸中水、電解質(zhì)的分泌，促進(jìn)腺體分泌，并且能促進(jìn)肥大細(xì)胞脫顆粒作用[23]。促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子 (corticotropin-releasing factor，CRF)是能對(duì)各種應(yīng)激因素作出反應(yīng)的調(diào)節(jié)肽，主要是通過(guò)下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）而發(fā)揮作用，下丘腦中的內(nèi)分泌細(xì)胞針對(duì)應(yīng)激反應(yīng)釋放出CRF，CRF與受體結(jié)合后對(duì)胃腸動(dòng)力、內(nèi)臟敏感性等胃腸功能進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)節(jié)。CRF還可激活肥大細(xì)胞，使結(jié)腸滲透率增高，加快炎癥過(guò)程[24]。其中CRF1受體可以使結(jié)腸對(duì)應(yīng)激反應(yīng)的敏感性升高，而CRF2受體可以使應(yīng)激誘導(dǎo)的內(nèi)臟敏感性緩解[25]。有研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)使用CRF1受體拮抗劑或CRF2受體激動(dòng)劑可以調(diào)節(jié)5-HT的含量使內(nèi)臟敏感性降低[26]。

3 腸道菌群

隨著細(xì)胞生物學(xué)的發(fā)展，腸道菌群成為研究者的熱點(diǎn)。其對(duì)胃腸功能的調(diào)節(jié)，胃腸穩(wěn)態(tài)的維持具有重要意義。腸道菌群是位于人體腸道內(nèi)具有種類(lèi)、數(shù)量多樣性的微生物，其細(xì)胞總量達(dá)1014/個(gè)，種類(lèi)＞1000種，約為人類(lèi)總細(xì)胞數(shù)的10倍[27]。腸道菌群能夠保持腸黏膜生物屏障完整功能，維持腸上皮屏障系統(tǒng)的完整，能參與多糖的降解、蛋白質(zhì)和肽的代謝、攝取食物中的不易被消化的纖維與淀粉、促使免疫系統(tǒng)正常發(fā)揮其功能。繁殖于腸道中的益生菌能夠產(chǎn)生很多對(duì)致病菌有抑制作用的代謝產(chǎn)物，可在腸道表面形成一層菌膜屏障，防止致病菌的粘附與定值。可激活機(jī)體的免疫反應(yīng)，促進(jìn)IgA的表達(dá)，提高抗病機(jī)能[28]，有些還能產(chǎn)生對(duì)大腸桿菌、沙門(mén)氏菌、鏈球菌具有抑制性抗菌效能的物質(zhì)。正常狀態(tài)下，腸道菌群處于動(dòng)態(tài)平衡，但可受到外環(huán)境和遺傳因素的影響而發(fā)生病理性失衡，導(dǎo)致有益菌減少，致病菌增加，從而破壞腸黏膜屏障功能，有害細(xì)菌及抗原容易透過(guò)屏障而激起免疫反應(yīng)，導(dǎo)致各種炎性物質(zhì)及某些活性物質(zhì)的釋放。腸道菌群與胃腸道內(nèi)臟敏感性密切相關(guān)，研究證明，腸道菌群的紊亂，可以使乳酸桿菌NCC2461的分泌物降低，導(dǎo)致小鼠的內(nèi)臟敏感性提高[29]。小腸中細(xì)菌的增多 (small intestinal bacterial overgrowth，SIBO)，可以發(fā)酵腸道底物產(chǎn)生大量氣體，出現(xiàn)腹脹、腹痛、以及排便障礙等異常表現(xiàn)。有研究表明，IBS患者較健康人腸道內(nèi)氣體的含量顯著升高[30]，可能與結(jié)腸中菌群的產(chǎn)氣活躍有關(guān)系?？梢?jiàn)腸道菌群在維持腸黏膜結(jié)構(gòu)和功能中意義重大。

4 針刺與IBS的關(guān)系

針刺作為傳統(tǒng)的中醫(yī)療法，有著幾千年的歷史，因其獨(dú)特的理論體系在胃腸疾病的防治中有無(wú)可比擬的優(yōu)勢(shì)。針刺可以通過(guò)影響B(tài)GMA各環(huán)節(jié)而治療IBS，本文主要就針刺調(diào)節(jié)BGMA中5-HT合成、釋放及重?cái)z取、腦腸肽、腸道菌群等因素作簡(jiǎn)單概括。眼針療法能夠改善IBS大鼠結(jié)腸中5-HT的含量[31]。電針足三里、內(nèi)關(guān)穴發(fā)現(xiàn)，5-HT2A受體免疫反應(yīng)物陽(yáng)性表達(dá)降低[32]。電針處理“百會(huì)”與“足三里”表明，治療組海馬中5-HT含量較模型組顯著降低，內(nèi)臟敏感性降低[33]。針刺足三里可以使IBS結(jié)腸的運(yùn)動(dòng)功能紊亂與內(nèi)臟高度敏感性逆轉(zhuǎn)，5-HT為其調(diào)節(jié)中的中間介質(zhì)[34]。研究發(fā)現(xiàn)[35]，治療前，IBS模型組SERT的表達(dá)能力顯著低于對(duì)照組，在經(jīng)過(guò)眼針療法治療后，模型組的SERT表達(dá)能力顯著增高。針刺可降低回腸組織中SS以及SP的含量[36]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，模型組IBS大鼠血清與結(jié)腸組織中SP與VIP含量顯著增高，經(jīng)過(guò)眼針治療后，含量明顯降低，臨床癥狀緩解[37]。電針可調(diào)節(jié)紊亂的VIP水平，從而改善腸道微循環(huán)，緩解癥狀[38]。眼針可使IBS大鼠血清與結(jié)腸組織中的SP含量顯著減少，并抑制SP mRNA與蛋白的表達(dá)[39]。研究發(fā)現(xiàn)[40]，通過(guò)針刺不同穴位可以明顯改善胃腸道菌群的多樣性，同時(shí)還能提高胃腸道有益菌含量，從而達(dá)到調(diào)整腸道菌群，改善胃腸功能目的?？梢?jiàn)，針刺可以調(diào)節(jié)5-HT、腦腸肽、腸道菌群等因素，與IBS臨床癥狀緩解密切相關(guān)。

5 結(jié)論

正常情況下，腸道菌群有益菌與致病菌保持動(dòng)態(tài)平衡，色氨酸合成5-HT，由EC細(xì)胞釋放后與相應(yīng)受體結(jié)合發(fā)揮生物效應(yīng)，促進(jìn)多種興奮或抑制作用的腦腸肽分泌，由SERT重?cái)z5-HT取入胞內(nèi)進(jìn)行分解代謝。IBS患者中平衡失去穩(wěn)態(tài)，體內(nèi)5-HT含量增加，重?cái)z取減少，相應(yīng)的腦腸肽（SS、VIP、SP、CRF） 異常分泌，腸道菌群動(dòng)態(tài)平衡失調(diào)，任一環(huán)節(jié)紊亂均可使胃腸運(yùn)動(dòng)與內(nèi)臟敏感性等胃腸功能異常，打破胃腸穩(wěn)態(tài)?？梢?jiàn)，腦腸肽、5-HT合成、釋放、與受體結(jié)合及重?cái)z取、腸道菌群是環(huán)環(huán)相扣，相互調(diào)控，共同調(diào)節(jié)胃腸道生理病理活動(dòng)。針刺因其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)在胃腸疾病中應(yīng)用廣泛，可以參與調(diào)節(jié)BGMA的各個(gè)環(huán)節(jié)，雖然也有研究證明其與腦腸肽、腸道菌群、5-HT等因素有關(guān)，但針刺治療IBS的機(jī)制尚未完全闡明，仍需要進(jìn)行大樣本實(shí)驗(yàn)，以期為IBS的臨床治療尋找更好的解決方案。

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