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    外泌體在中醫(yī)證候研究中的應(yīng)用※

    2018-02-09 03:50:27焦海燕嚴(yán)志祎劉玥蕓姜幼明
    關(guān)鍵詞:外泌體標(biāo)志物證候

    焦海燕 嚴(yán)志祎 劉玥蕓 姜幼明

    (北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院,北京 100029)

    中醫(yī)證候的研究一直是現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)研究的重點(diǎn),隨著證候研究與多學(xué)科的交叉,以及新的研究方法和理念的引入,證候研究水平不斷深化,研究層次也得到了拓寬。由于證候的復(fù)雜性、模糊性、動(dòng)態(tài)性等特點(diǎn),證候理論的客觀化以及證候診斷標(biāo)準(zhǔn)與機(jī)制的研究仍是現(xiàn)階段中醫(yī)證候研究的重點(diǎn)內(nèi)容。近年來,細(xì)胞分泌的胞外小囊泡在生物體內(nèi)發(fā)揮的作用被逐步發(fā)掘,受到越來越多研究者們的關(guān)注。細(xì)胞外囊泡包括微泡 (microvesicle)、外泌體 (exosomes)、微球 (microparticle)以及凋亡小體 (apoptotic body),這些成分各異的囊泡體均能介導(dǎo)細(xì)胞間的信息交換和物質(zhì)傳遞,而外泌體是其中功能較為突出的一類小囊泡[1]。外泌體作為胞外活性囊泡體,能夠參與細(xì)胞間的信號(hào)傳遞,其中所包含的大量活性物質(zhì)參與機(jī)體各項(xiàng)生理活動(dòng),對(duì)相應(yīng)組織細(xì)胞產(chǎn)生的外泌體進(jìn)行研究能夠從微環(huán)境的角度揭示細(xì)胞間通訊促進(jìn)某一疾病發(fā)生的機(jī)制與物質(zhì)基礎(chǔ)。此外,外泌體中也包含了疾病狀態(tài)下細(xì)胞的分子信息,因而含有豐富的生物標(biāo)志物分子源,可用于疾病的診斷。因此,將外泌體引入中醫(yī)證候的研究,能夠有效拓展證候研究的思路,促進(jìn)微觀辨證的發(fā)展,為中醫(yī)證候的客觀化提供物質(zhì)基礎(chǔ)。

    1 外泌體的生物學(xué)特征

    外泌體于1987年首次發(fā)現(xiàn)于網(wǎng)織紅細(xì)胞的培養(yǎng)液中,在之后的研究中發(fā)現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、白細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、肥大細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞等多種細(xì)胞均能分泌和釋放外泌體,使其廣泛存在于外周血、組織、細(xì)胞間隙以及各種體液中[2]。隨后,有研究發(fā)現(xiàn)B淋巴細(xì)胞釋放的外泌體能夠刺激T細(xì)胞活化、增殖,誘導(dǎo)免疫反應(yīng),改變細(xì)胞外微環(huán)境,從而抑制腫瘤細(xì)胞生長,這使研究者們認(rèn)識(shí)到外泌體不僅是細(xì)胞的代謝產(chǎn)物,其在機(jī)體生命活動(dòng)中也發(fā)揮著重要的作用[3]。

    在作用機(jī)制方面,外泌體與微泡并沒有太大的區(qū)分,它們均是為了細(xì)胞間的相互作用而被釋放到胞外,包含細(xì)胞釋放的核酸、蛋白、脂質(zhì)等分子,在與受體細(xì)胞結(jié)合后介導(dǎo)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),改變受體細(xì)胞的功能。外泌體與微泡的主要區(qū)別在于形成方式不同,外泌體是由胞內(nèi)內(nèi)溶酶體微粒 (endolysosomal vesicle)形成的多囊泡體 (multi-vesicular body)與細(xì)胞膜融合后向胞外分泌的小囊泡,其大小均一,直徑在40~150 nm,不同細(xì)胞釋放的外泌體表面均有相似的保守蛋白標(biāo)志物,如CD9、CD63、CD81、Alix等,與其來源細(xì)胞相關(guān)的特異性物質(zhì)包含在囊泡內(nèi),使不同源的外泌體具有相應(yīng)的生物學(xué)功能[4],另外大量研究表明,各類進(jìn)化保守蛋白對(duì)不同來源的外泌體的形成與釋放具有一定的作用,如微管蛋白和肌動(dòng)蛋白參與了外泌體的形成過程,磷脂酶D2影響外泌體的釋放,HSP70有助于外泌體適應(yīng)感染、缺氧、細(xì)胞因子刺激等不利的細(xì)胞外環(huán)境,同時(shí)也能使外泌體激活免疫系統(tǒng)消滅病變細(xì)胞,CD55與CD59則可以保護(hù)外泌體免受機(jī)體的免疫攻擊[5];微泡則是由細(xì)胞出芽后,與細(xì)胞膜融合直接脫落而形成的囊泡,大小不一,直徑約在50 nm~1000 nm,目前研究尚未明確微泡是否具有表面標(biāo)志蛋白,其膜脂質(zhì)成分、蛋白組成等也還需進(jìn)一步的探索[6]。

    外泌體與靶細(xì)胞的識(shí)別具有特異性,其介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)傳遞的方式主要有以下四種[7]:一是直接作用于靶細(xì)胞表面的特異性受體,如T淋巴細(xì)胞源的外泌體可通過磷脂酰絲氨酸特異性識(shí)別單核細(xì)胞膜表面的受體,從而誘導(dǎo)膽固醇堆積,這一過程可被抗磷脂酰絲氨酸受體的抗體抑制[8];二是被靶細(xì)胞攝入,釋放生物活性物質(zhì)發(fā)揮作用,如腫瘤細(xì)胞源的外泌體通過被自然殺傷細(xì)胞吸收,轉(zhuǎn)移HSP70來激活自然殺傷細(xì)胞,促進(jìn)機(jī)體的抗腫瘤功能[9];三是細(xì)胞間受體轉(zhuǎn)移,如人體血漿中外泌體中含有轉(zhuǎn)錄因子受體-PPARγ,具有調(diào)節(jié)免疫相關(guān)細(xì)胞與脂肪細(xì)胞基因表達(dá)的作用[10],四是通過與受體細(xì)胞融合后釋放mRNA、microRNA等傳遞遺傳信息,如小鼠肥大細(xì)胞源的外泌體可被人的肥大細(xì)胞攝入,其攜帶的mRNA進(jìn)入人細(xì)胞胞漿后能被翻譯成蛋白[11]。常見的細(xì)胞間信息交流方式是通過細(xì)胞釋放蛋白等信號(hào)分子來傳遞的,通過作用于靶細(xì)胞膜表面受體激活胞內(nèi)信號(hào)通路,從而引起受體細(xì)胞功能狀態(tài)的變化。外泌體與這些信號(hào)傳遞分子不同,是細(xì)胞間交流的特殊媒介[12],其介導(dǎo)的細(xì)胞間信息交換確保了細(xì)胞信號(hào)分子體液彌散過程的順利,保證了部分在細(xì)胞外環(huán)境中易失活或降解的活性成分能夠順利轉(zhuǎn)移至靶細(xì)胞而發(fā)揮其功能。外泌體中運(yùn)載的活性分子種類豐富,富含脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、mRNA、microRNA等成分,可調(diào)控基因表達(dá)影響,影響蛋白的分布和修飾,其膜結(jié)構(gòu)中含有跨膜蛋白PGRL、LAMP1、LAMP2以及有膜轉(zhuǎn)運(yùn)融合蛋白annexins、RAN、GTPases,膜上具有能綁定特異性肽鏈的MHC-1/2蛋白,且膜上的脂質(zhì)筏Chol、ceramide、SM、PC等能限制膜流動(dòng),參與物質(zhì)內(nèi)吞、跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、脂質(zhì)及蛋白定向分選等多種調(diào)節(jié)。外泌體通過信號(hào)通路、細(xì)胞自動(dòng)調(diào)節(jié)以及關(guān)鍵酶反應(yīng)等方式多途徑、多靶點(diǎn)地對(duì)受體細(xì)胞功能活動(dòng)進(jìn)行調(diào)節(jié),有效地提高了細(xì)胞間相互作用的精度和效率,更加符合機(jī)體生命活動(dòng)的需要。因此,與外泌體產(chǎn)生相關(guān)的重要分子有Ral、ARF6、PLD2、RAB家族等,外泌體在體內(nèi)廣泛而穩(wěn)定的分布,對(duì)機(jī)體包括內(nèi)分泌調(diào)節(jié)在內(nèi)的各項(xiàng)生命活動(dòng)具有重要意義。

    2 外泌體與證候研究的聯(lián)系

    外泌體具體發(fā)揮哪種效應(yīng)機(jī)制是由其生理與病理狀態(tài)所決定的,外泌體的成分能夠反映釋放細(xì)胞的功能,并且可能包含細(xì)胞病態(tài)相關(guān)的物質(zhì)信息[13],如在肝臟中,肝細(xì)胞的外泌體具有調(diào)節(jié)肝細(xì)胞增殖的作用[14],巨噬細(xì)胞源的外泌體對(duì)肝臟炎癥反應(yīng)具有調(diào)節(jié)功能[15],而肝星狀細(xì)胞的外泌體參與了肝纖維化的形成過程[16],在酒精肝的機(jī)理研究中發(fā)現(xiàn),肝細(xì)胞能在乙醇激活的Caspase3依賴通路調(diào)控下,分泌含有CD40配體的外泌體,進(jìn)而促進(jìn)巨噬細(xì)胞活化,加重肝臟的炎癥反應(yīng)[17];在外界刺激下,神經(jīng)元通過釋放信號(hào)提高少突膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)Ca2+通道的通透性,促進(jìn)少突膠質(zhì)細(xì)胞外泌體的釋放[18],少突膠質(zhì)細(xì)胞的外泌體又能夠增強(qiáng)神經(jīng)元的活性,這一過程與Akt、Erk1/2激酶的調(diào)控密切相關(guān)[19]。在疾病的發(fā)生過程中,外泌體的結(jié)構(gòu)和功能均發(fā)生相應(yīng)變化,如在心肌梗死的炎癥早期,中性粒細(xì)胞來源的外泌體可刺激生成IL-10而發(fā)揮抗炎作用,而在炎癥晚期,纖維母細(xì)胞分泌的外泌體則會(huì)引起MCP-1、MMPs等促炎因子的升高[20];在神經(jīng)退行性疾病研究中發(fā)現(xiàn),神經(jīng)元與腦脊液中的外泌體中檢測到含有豐富的蛋白質(zhì)侵染因子,提示外泌體在退行性病變的發(fā)病中起到一定的作用[21]。外泌體在疾病發(fā)生發(fā)展中的作用日益被研究者們所重視,不同組織細(xì)胞來源的外泌體功能各異,影響著機(jī)體各個(gè)系統(tǒng)的功能活動(dòng)與病理改變,并且外泌體的調(diào)控作用可能與一些發(fā)病機(jī)理尚不明確的疾病密切相關(guān)。

    在證候的現(xiàn)代研究中,病證結(jié)合的研究思路具有非凡的指導(dǎo)意義[22],病證結(jié)合是將中醫(yī)證的概念與西醫(yī)病的理論進(jìn)行結(jié)合,加強(qiáng)了傳統(tǒng)中醫(yī)證候理論的科學(xué)屬性,結(jié)合現(xiàn)代研究技術(shù)和方法,使證候更加客觀化,使辨證論治更具科學(xué)性。外泌體作為如今各類疾病研究的熱點(diǎn),同樣可以作為研究中醫(yī)證候生物學(xué)基礎(chǔ)的基石,以腦卒中為例,有研究表明當(dāng)腦卒中發(fā)生時(shí),成熟的少突膠質(zhì)細(xì)胞在谷氨酸的作用下釋放外泌體,外泌體中包含的Hsc/HSP70、H2O2、SOD-I等能在神經(jīng)元的應(yīng)激保護(hù)中起到一定的作用,將缺血損傷限制在局部范圍[23];而腦卒中的證候類型主要以風(fēng)痰瘀阻證、陰虛風(fēng)動(dòng)證、風(fēng)火上擾證為主[24],因此,可以將腦卒中不同證候中少突膠質(zhì)細(xì)胞釋放的外泌體作為研究對(duì)象,以此探索腦卒中證候規(guī)律與發(fā)病機(jī)制的途徑。在疾病與證候進(jìn)行之時(shí),機(jī)體的相應(yīng)系統(tǒng)中發(fā)生著微觀物質(zhì)改變,同樣也會(huì)引起相關(guān)細(xì)胞分泌外泌體的結(jié)構(gòu)功能變化,將外泌體引入中醫(yī)證候機(jī)制的研究中,以病證結(jié)合的思維作為橋梁,探索外泌體在證候發(fā)生過程中的變化,將有助于更全面地探索證候的生物機(jī)制。

    3 外泌體與證候診斷的相關(guān)性分析

    在機(jī)體內(nèi),不同細(xì)胞內(nèi)包含的物質(zhì)存在差異,其釋放的外泌體內(nèi)容物也會(huì)有相應(yīng)的不同,不同生理病理狀態(tài)下細(xì)胞分泌的外泌體也有不同。外泌體攜帶了特異的生物信息,介導(dǎo)疾病的進(jìn)程,具有作為生物標(biāo)志物的潛力[25]。因此,檢測外泌體中特異的分子標(biāo)志物,比較健康與疾病狀態(tài)下外泌體中物質(zhì)的差異在疾病診斷過程中具有廣闊的應(yīng)用前景[26]。血液與體液中的外泌體易于分離,穩(wěn)定性較高,常用于疾病標(biāo)志物的檢測,如外周血提取的外泌體中的glypican-1+可用于胰腺癌的診斷,其特異性和敏感性優(yōu)于傳統(tǒng)診斷指標(biāo)CA19-9[27];外周血外泌體中miR-141的表達(dá)水平可用于前列腺腫瘤的良性與惡性鑒別[28];肝星狀細(xì)胞外泌體表面標(biāo)志物CD81在慢性C型肝炎中的表達(dá)上調(diào),這表明肝星狀細(xì)胞外泌體中的CD81可以作為慢性C型肝炎的潛在診斷治療標(biāo)志物[29];在急性腎損傷模型中,尿液來源的外泌體中胎球蛋白A含量增加了50倍,其含量變化比傳統(tǒng)標(biāo)記物肌苷酸發(fā)生得更早[30];尿液來源外泌體中的ATF3和WT-1可能分別是急性腎小管損傷和慢性腎相關(guān)足突狀細(xì)胞損傷的新型生物標(biāo)記物,這一結(jié)論尚需大樣本的臨床驗(yàn)證[31]。

    無論在生理還是病理狀態(tài)下,細(xì)胞都能分泌相應(yīng)的外泌體,其包含的物質(zhì)能夠代表細(xì)胞或系統(tǒng)的一定的生理病理狀況,將外泌體的內(nèi)容物作為一種生物標(biāo)志物用于臨床疾病診斷,與中醫(yī)辨證論治中微觀辨證的理念息息相關(guān)。微觀辨證指明了證候標(biāo)準(zhǔn)化的研究方向,其發(fā)展離不開病證結(jié)合的科學(xué)思維,將研究發(fā)現(xiàn)的外泌體內(nèi)容物中的疾病診斷標(biāo)志物用于證候的診斷是研究的基本思路,能否在外泌體內(nèi)容物中發(fā)掘出某一證候的診斷標(biāo)志物也是研究的難點(diǎn)所在。外泌體雖然作為生物標(biāo)記物的研究位點(diǎn)具有一定優(yōu)勢,但在研究中仍然需要謹(jǐn)慎對(duì)待。首先,外泌體數(shù)量龐大,種類繁多,但單個(gè)外泌體內(nèi)容物含量較少,因此在考慮將外泌體作為生物標(biāo)記物時(shí)需考慮內(nèi)容物的有效豐度。其次,提取出的外泌體的純度直接影響生物標(biāo)記物的研究結(jié)果,外泌體的提取與鑒定尤為重要。最后,由于外泌體來源于各種類型的細(xì)胞,如果從血液、汗液、尿液等外泌體種類較多的體液中提取外泌體,則需要進(jìn)行外泌體來源細(xì)胞的篩選??傊?,在病證結(jié)合思維與微觀辨證方法的指導(dǎo)下,將外泌體作為中醫(yī)證候診斷的潛在靶點(diǎn)是很有意義的,但仍需要仔細(xì)深入的研究與探索。

    4 展望

    在機(jī)體的各種生理和病理過程中,外泌體從釋放到與特定受體細(xì)胞結(jié)合傳遞信息,發(fā)揮了重要的調(diào)節(jié)作用,在病證結(jié)合的研究思路下,外泌體可作為證候機(jī)制研究的一條新途徑;同時(shí),深入探討各類細(xì)胞釋放的外泌體的結(jié)構(gòu)和功能,能夠?yàn)槲⒂^辨證和證候的診斷與標(biāo)準(zhǔn)化提供新的思路。此外,由于外泌體形態(tài)較小,易透過血腦屏障[32],結(jié)合方證研究的相關(guān)思路,中藥復(fù)方對(duì)外泌體的作用也可能成為證候研究的一個(gè)有效手段??傊?,外泌體作為一個(gè)新的研究熱點(diǎn),如何使其與證候研究相契合,發(fā)揮出最大的潛力,需要中醫(yī)藥研究者們共同的探索與思考。

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