維生素C與阿爾茨海默病關(guān)系的Meta分析

馬東陽(yáng) 劉 蕓 刑曉萍

(上海市浦東新區(qū)南匯精神衛(wèi)生中心，上海 201300)

阿爾茨海默病(AD)是一種進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床上多以記憶功能障礙、執(zhí)行功能障礙、視空間技能損害、人格或行為改變等為基本特征。已有研究表明其與性別〔1〕、年齡、家族史〔2〕、病毒感染、教育水平、營(yíng)養(yǎng)素等有著重要關(guān)系。維生素C是其中的一個(gè)未明確的因子，本研究擬通過(guò)電子檢索國(guó)內(nèi)外有關(guān)維生素C與AD關(guān)系的病例對(duì)照研究，用Meta分析的方法進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，分析AD患者體內(nèi)維生素C的含量。

1 材料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①病例-對(duì)照研究；②明確表述AD的病例診斷標(biāo)準(zhǔn)；③提供了病例組和對(duì)照組的樣本量、均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差等數(shù)據(jù)或者通過(guò)報(bào)告數(shù)據(jù)可以進(jìn)行相互轉(zhuǎn)換；④語(yǔ)種僅限中文和英文；⑤發(fā)表時(shí)間截至2015年8月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②不符合納入標(biāo)準(zhǔn)要求；③原始數(shù)據(jù)資料不全或通過(guò)其他途徑無(wú)法獲取的文獻(xiàn)。

1.2文獻(xiàn)檢索策略 電子檢索PubMed、Embase、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)，搜索關(guān)于維生素C與AD關(guān)系的相關(guān)文獻(xiàn)。英文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索詞為：Vitamin C OR ascorbic、 Alzheimer OR AD OR senile dementia、case-control study。中文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索詞為：維生素C、阿爾茨海默病或老年性癡呆、病例對(duì)照研究。

1.3文獻(xiàn)的篩選與資料提取 按照事先制定的文獻(xiàn)納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，由2位研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)和提取資料數(shù)據(jù)，對(duì)有疑問(wèn)的研究則由本課題組的第三位研究者與其共同討論達(dá)成共識(shí)后決定。提取文獻(xiàn)信息內(nèi)容包括第一作者姓名、文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間、研究地區(qū)、研究對(duì)象基本資料(例數(shù)、維生素C均值和標(biāo)準(zhǔn)差、年齡)等。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用觀察性研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具(NOS)量表〔3〕對(duì)納入的研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，并由篩選文獻(xiàn)的兩位研究者獨(dú)立評(píng)價(jià)。

1.5統(tǒng)計(jì)分析 采用Comprehensive Meta-analysis (CMA)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以均數(shù)差(WMD)為效應(yīng)分析的統(tǒng)計(jì)量。經(jīng)異質(zhì)性分析，若P≤0.10，則各研究間存在異質(zhì)性；然后通過(guò)I2判定異質(zhì)性的大小，若研究間沒(méi)有異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若有異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，并分析產(chǎn)生異質(zhì)性的可能來(lái)源。發(fā)表偏倚的評(píng)估采用漏斗圖和Egger回歸檢驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估。敏感性分析采用剪補(bǔ)法檢測(cè)。

2 結(jié) 果

2.1納入研究的基本情況 根據(jù)檢索策略共檢索出文獻(xiàn)255篇，通過(guò)嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后，最終共篩選出6篇〔4～9〕文獻(xiàn)研究。包含358例研究對(duì)象，其中病例組179例，對(duì)照組179例。這6個(gè)研究分布于4個(gè)不同國(guó)家。納入研究的基本情況見(jiàn)表1。

2.2質(zhì)量評(píng)價(jià) 運(yùn)用NOS量表對(duì)納入的6篇文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，結(jié)果表明納入的文獻(xiàn)中1篇6分，2篇7分，3篇8分，提示中至低度偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

2.3Meta分析結(jié)果 各研究結(jié)果之間存在異質(zhì)性(Q=63.257，P<0.001，I2=92.096%)，森林圖見(jiàn)圖1，結(jié)果顯示Paraskevas等〔5〕、Schippling等〔6〕研究維生素C與AD間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其他各研究均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，合并效應(yīng)值結(jié)果顯示W(wǎng)MD=-14.526 μmol/L(95%CI：-20.240～-8.811 μmol/L，P<0.001)。

表1 納入研究的基本情況

①病例確定是否恰當(dāng)；②病例的代表性；③對(duì)照的選擇；④對(duì)照的確定；⑤A/B基于設(shè)計(jì)和分析所得的病例和對(duì)照的可比性；⑥暴露因素的確定；⑦病例和對(duì)照的暴露是否采用了相同的確定方法；⑧無(wú)應(yīng)答

圖1 維生素C與AD關(guān)系的森林圖

2.4發(fā)表偏倚 漏斗圖見(jiàn)圖2，定性評(píng)價(jià)顯示各研究分布左右對(duì)稱(chēng)性不完美，可能存在輕度發(fā)表偏倚；然而進(jìn)一步通過(guò)Egger檢驗(yàn)結(jié)果顯示t=0.268,P=0.802，說(shuō)明不存在發(fā)表偏倚。

圖2 維生素C與AD關(guān)系的漏斗圖

2.5敏感性分析 失安全系數(shù)法檢驗(yàn)結(jié)果敏感性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)n=558，即需至少補(bǔ)充558個(gè)陰性結(jié)果的研究才能逆轉(zhuǎn)現(xiàn)結(jié)論，因此本研究結(jié)果穩(wěn)健性較好。

3 討 論

AD是一種以進(jìn)行性認(rèn)知和記憶功能減退為主要臨床特征的疾病。維生素C是人體所必需的一種營(yíng)養(yǎng)素。雖然有學(xué)者提出維生素C水平與AD間可能有著重要關(guān)系，然而目前關(guān)于維生素C與AD的研究比較少，并且單個(gè)研究的樣本量比較小，各研究得出的結(jié)論參差不齊。本研究提示在AD患者中補(bǔ)充維生素C，提高體內(nèi)維生素C的含量水平，可能會(huì)對(duì)預(yù)防和改善認(rèn)知功能有一定的作用。Heo等〔10〕綜述了維生素C在治療和預(yù)防AD中的作用，指出目前大量的基礎(chǔ)研究和臨床研究已經(jīng)證實(shí)維生素C對(duì)AD的病理作用，維生素C在血腦屏障中的作用可以作為一種新的治療AD的方向，然而臨床中使用維生素C治療AD的劑量及服藥時(shí)間則需更確鑿的證據(jù)，并且指出維生素C聯(lián)合其他的抗氧化藥物可能對(duì)預(yù)防AD起到更好的作用。Li等〔11〕通過(guò)研究日常攝入維生素C對(duì)AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)維生素C的攝入對(duì)AD具有保護(hù)作用(OR=0.83，95%CI=0.72～0.94)。這些都說(shuō)明了補(bǔ)充維生素C對(duì)AD具有良好的改善和預(yù)防作用。然而本研究中存在幾個(gè)不足之處：①樣本量有限，因此得出的結(jié)果的可靠性需要更大樣本量的研究進(jìn)行驗(yàn)證；②納入的研究為病例對(duì)照研究，由于其自身存在的局限性，后期需要前瞻性的隊(duì)列研究進(jìn)一步證實(shí)研究結(jié)論；③納入的研究?jī)H限于中文和英文，難免存在語(yǔ)言偏倚；④從納入的文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)研究均為國(guó)外研究，并且均為歐洲人群，那么在不同人種或地區(qū)之間是否有差別，在中國(guó)人群中能否得出相同的結(jié)論，這些局限性均需要今后的研究加以證實(shí)。

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