局部晚期直腸癌新輔助放化療療效與血管內(nèi)皮生長因子水平的關(guān)系

朱勝裕，沈樂榮，葉香華

（1.紹興第二醫(yī)院 腫瘤放療科，浙江 紹興 312000；2.浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院 腫瘤放療科，浙江杭州 310003）

直腸癌是臨床上常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病率居全球惡性腫瘤的第4位，消化道惡性腫瘤第3位，且有年輕化趨勢[1]。對于局部進展期直腸癌，術(shù)前新輔助放化療聯(lián)合手術(shù)治療已成為目前標準的治療模式。該治療模式被認為可局部降期，提高手術(shù)切除率，降低局部復(fù)發(fā)率[2]；但依然有部分患者對新輔助放化療不夠敏感或預(yù)后不佳。血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）被認為與腫瘤血管形成、預(yù)后不佳等相關(guān)[3]。本研究針對局部進展期直腸癌，檢測新輔助放化療前后血清血管內(nèi)皮生長因子（sVEGF）水平，并對其與術(shù)后病理分級的關(guān)系進行研究。

1 資料和方法

1.1 資料 選擇2016年1月至2017年6月間于紹興第二醫(yī)院和浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院行新輔助放化療的直腸腺癌患者58例，其中男33例，女25例；年齡42～75歲，中位年齡58歲。所有患者治療前均有明確的活檢病理診斷；直腸MRI聯(lián)合胸腹部CT及腸鏡檢查等，臨床分期為II期（T3-4N0M0）16例，III期（任何TN1-3M0）42例。治療前所有患者血尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖均正常。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核，所有入組患者均簽署知情同意書。

1.2 放化療方法 采用適型調(diào)強放療（Intensitymodulated radiation therapy，IMRT）的方法，患者俯臥位，在CT機下定位。照射野包括腫瘤原發(fā)灶和區(qū)域淋巴結(jié)引流區(qū)。放療5周，總劑量為50 Gy/25 Fx，每周5次，每日1次，每次2 Gy。58例患者均采用卡培他濱（希羅達）825 mg/m2，每天2次，每周5 d進行化療。放化療結(jié)束后8周行直腸癌根治術(shù)。1.3 檢測指標

1.3.1 ELISA法檢測sVEGF水平：在新輔助治療前1周內(nèi)及新輔助治療后6～8周檢測sVEGF水平。抽取患者外周靜脈血3 mL，混勻后于4 ℃ 3 000 r/min離心10 min，分離出血清存放在-70 ℃冰箱待測。采用ELISA法按照試劑盒說明書進行檢測。

1.3.2 腫瘤緩解情況：新輔助治療結(jié)束后第7周行直腸MRI檢查，與治療前MRI圖像進行對比，采用實體瘤的療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST），評估新輔助放化療的效果。將治療效果分為4種情況：完全緩解（complete response，CR）：所有腫瘤病灶消失，無新病灶出現(xiàn)；部分緩解（partial response，PR）：腫瘤病灶最大徑之和減少≥30%；進展（progressive disease，PD）：腫瘤病灶最大徑之和增加≥20%；穩(wěn)定（stable disease，SD）：靶病灶最大徑之和縮小未達PR，或增大未達PD。

1.3.3 新輔助治療反應(yīng)：依據(jù)直腸癌2016 NCCN第二版指南，將新輔助治療后的病理學(xué)反應(yīng)分為4個等級：0級：無存活的癌細胞殘留；1級：單個或小簇癌細胞殘留；2級：殘留癌灶，間質(zhì)纖維化；3級：僅少數(shù)或未見癌細胞消退，大量癌灶殘留。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料采用 ±s表示，組間比較采用t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 新輔助治療前患者sVEGF表達水平與患者臨床病理特征間的關(guān)系 不同臨床病理特征患者新輔助治療前sVRGF表達水平間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

2.2 新輔助治療后sVEGF表達 經(jīng)過新輔助治療，患者sVEGF表達水平為（200.16±63.17）pg/mL，較治療前的（266.26±55.01）pg/mL明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=6.010，P＜0.001）。

2.3 新輔助治療前后sVEGF表達水平與腫瘤緩解情況的關(guān)系 將新輔助治療后第7周的MRI與治療前MRI圖像進行對比，按照前述定義方式，可以看出PR、SD組治療后sVEGF表達水平與治療前比均明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。見表2。

2.4 sVEGF表達水平對新輔助治療的敏感性 依據(jù)術(shù)后病理反應(yīng)分級，分為0～3共4個級別，0、1、2級組治療后sVEGF表達均有不同程度下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），3級組新輔助治療后sVEGF變化與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。4級不同病理反應(yīng)間治療前后sVEGF表達水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），0級組與1級組間治療前后sVEGF表達水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），余各級組別間sVEGF表達水平差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

2.5 不良反應(yīng)及腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況 所有患者均完成新輔助放化療，不良反應(yīng)發(fā)生情況見表4。其中28例患者發(fā)生I度骨髓抑制，12例患者發(fā)生II度骨髓抑制（以粒細胞減少為主，其中1例同時伴有II度粒細胞減少和I度血小板減少，2例同時伴有II度粒細胞減少和I度血紅蛋白降低，1例伴有I度粒細胞減少和II度血小板減少）；2例發(fā)生III度腹瀉。有2例患者肝轉(zhuǎn)移，其中1例合并肺部可疑轉(zhuǎn)移灶。

表1 新輔助治療前sVEGF表達情況與臨床特征間的關(guān)系（ ±s，pg/mL）

表2 治療前后sVEGF表達水平與腫瘤緩解情況間的關(guān)系

表3 治療前后sVEGF表達水平與病理反應(yīng)分級間的關(guān)系（ ±s）

表4 治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況（n）

3 討論

新輔助放化療是局部進展期直腸癌術(shù)前首選的治療方法，其使腫瘤降期、降級的作用已得到廣泛認可。通過術(shù)后病理我們可以看出，新輔助放化療后，患者病理完全緩解（pathology complete response，pCR）率并不高，個別患者甚至病情仍有進展，但通過新輔助治療，提高了大部分患者外科手術(shù)的R0切除率以及保肛率[4]。這提示局部進展期直腸癌患者對新輔助放化療敏感度存在差異，研究這一敏感度的相關(guān)指標將有利于臨床制定出有針對性的治療方案，在精準醫(yī)學(xué)的大方向下做到精準治療。

腫瘤血管生成被認為是影響腫瘤預(yù)后的獨立因子，不少研究表明VEGF的表達水平與腫瘤患者的生存預(yù)后存在相關(guān)性[5-7]，而sVEGF的檢測手段已十分成熟。在本研究中，我們檢測了58例局部進展期直腸癌患者新輔助治療前后sVEGF的表達水平。結(jié)果顯示，經(jīng)過新輔助治療，患者sVEGF表達水平明顯降低，且有27例（占46.55%）患者獲得pCR，達到臨床降期的目的，但治療后MR的臨床分期與sVEGF表達水平無關(guān)。目前，直腸癌術(shù)前臨床分期主要依賴于直腸MRI及胸腹部CT，但由于治療后原發(fā)腫塊出現(xiàn)水腫、壞死、纖維化等，會影響結(jié)果判讀，而有些腫塊體積雖未明顯消退，但其中并無存活腫瘤細胞，同時由于MRI分辨率和閱片者經(jīng)驗等多方面原因，會導(dǎo)致新輔助治療后的MRI臨床分期與最終病理分期之間還存在一定的差距[8-11]。但是患者術(shù)后病理反應(yīng)分級與sVEGF表達水平間存在統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性?；颊咧委熐皊VEGF表達水平越低，對新輔助治療反應(yīng)越敏感；sVEGF表達越高對新輔助治療敏感性越差。但當(dāng)大部分患者在治療后sVEGF表達明顯下降的時候，病理反應(yīng)3級的患者新輔助治療后sVEGF水平反而有上升趨勢，提示病理反應(yīng)級別與新輔助治療后sVEGF水平改變也存在一定的聯(lián)系。

本研究結(jié)果表明，sVEGF表達水平可能成為預(yù)測直腸癌新輔助放化療敏感性的指標，通過對比新輔助治療前后sVEGF表達水平的變化來評估直腸癌新輔助放化療的療效。由于sVEGF檢測手段較為成熟，方法簡便易行，臨床中可通過入院常規(guī)檢測來為直腸癌患者個體化治療方案的制定提供指導(dǎo)意義。