右美托咪定聯(lián)合芬太尼對(duì)高血壓腦出血患者術(shù)后腦糖氧代謝及Toll樣受體表達(dá)的影響

潘洪秀 朱曉文 季方茹 辛國(guó)榮※

高血壓腦出血(HICH)是高血壓患者最危重的并發(fā)癥之一[1]。在我國(guó)，HICH患者多為老年人，多發(fā)于50～70歲，占腦卒中的20%～30%，致殘率和死亡率都很高[2]。外科手術(shù)是高血壓腦出血患者治療的重要措施，術(shù)中多采用丙泊酚聯(lián)合小劑量芬太尼全身麻醉，盡管該方案麻醉效果良好，但由于老年高血壓腦出血患者全麻的耐受力相對(duì)較差，血流動(dòng)力學(xué)會(huì)受到影響，并且呼吸和循環(huán)受到抑制，可能會(huì)導(dǎo)致術(shù)后出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙[3]。有報(bào)道提出，炎癥反應(yīng)也是導(dǎo)致術(shù)后認(rèn)知功能障礙的重要原因，而Toll樣受體成員又是炎癥反應(yīng)中NF-KB信號(hào)通路啟動(dòng)的關(guān)鍵[4]；此外，腦細(xì)胞的糖氧代謝障礙，也會(huì)進(jìn)一步加劇腦損傷，這是造成認(rèn)知功能障礙的另一個(gè)重要原因[5]。因此，老年高血壓腦出血患者手術(shù)時(shí)，需要選擇合適的全麻藥物，在確保麻醉效果的同時(shí)，盡可能地減少血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)、抑制炎癥反應(yīng)、提高糖氧代謝，最終降低術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率，提高患者術(shù)后生活質(zhì)量。

右美托咪定作為一種高選擇性α腎上腺素能受體激動(dòng)藥[6]，除鎮(zhèn)靜、抗交感以外，還具有抗炎、抑制炎癥因子釋放、保護(hù)腦功能和防治認(rèn)知功能障礙等作用；但是作為可以應(yīng)用于高血壓腦出血患者手術(shù)的全麻藥物，其術(shù)后認(rèn)知障礙及其與腦代謝和Toll樣受體表達(dá)相關(guān)性的報(bào)道尚不多見(jiàn)。本研究選取我院神經(jīng)外科2013年1月～2016年1月期間以外科手術(shù)為主要治療方法的高血壓腦出血患者120例作為研究對(duì)象，探討右美托咪定聯(lián)合芬太尼進(jìn)行全身麻醉對(duì)于術(shù)后認(rèn)知功能、血流動(dòng)力學(xué)、腦代謝、Toll樣受體表達(dá)的影響，為高血壓腦出血患者術(shù)中麻醉方式的選擇提供一定的依據(jù)。

1.資料與方法

1.1 基本資料 選取我院神經(jīng)外科2013年1月～2016年1月期間行微創(chuàng)抽吸術(shù)治療的高血壓腦出血患者120例，其中男性76例，女性44例，年齡43～76歲，平均年齡59.6±3.5歲，體重45～81kg，平均63.2±5.3kg，入院時(shí)GCS評(píng)分6～14分，平均10.6±1.2分，發(fā)病至住院時(shí)間0.5～14小時(shí)，平均8.7±1.4小時(shí)，顱內(nèi)出血量31～60ml，平均42.6±2.6ml，美國(guó)麻醉醫(yī)師學(xué)會(huì)(ASA)分級(jí)Ⅱ級(jí)68例，Ⅲ級(jí)52例，麻醉時(shí)間60～74分鐘，平均67.4±2.2分鐘。按照隨機(jī)原則分為觀察組和對(duì)照組，各60例，觀察組采用右美托咪定聯(lián)合芬太尼作為全麻藥物，對(duì)照組以丙泊酚聯(lián)合芬太尼進(jìn)行全身麻醉。兩組患者基線資料(見(jiàn)表1)具有可比性(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①既往有高血壓病史，腦出血是首次發(fā)生；②入院時(shí)未發(fā)生腦疝；③頭部CT或MRI檢查證實(shí)為幕上出血；④出血量>30ml，但<60ml。⑤所有病例均符合1995年第四屆全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議關(guān)于高血壓腦出血的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，發(fā)病24小時(shí)以內(nèi)就診，入院時(shí)GCS評(píng)分5～8分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①具有心、肺、腎等重要臟器功能障礙及其他嚴(yán)重基礎(chǔ)疾患；②有糖尿病病史；③有慢性鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥物服用史；④有酗酒史者；⑤臨床資料不全或隨訪失訪者。排除各種非高血壓原因引起的顱內(nèi)出血。本次研究經(jīng)過(guò)患者及家屬知情同意，醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組患者基線資料比較[n或

注：◆性別、ASA分級(jí)采用χ2檢驗(yàn)，其余指標(biāo)采用t檢驗(yàn)。

1.2 方法

1.2.1 麻醉方案：120例患者均術(shù)前30分鐘肌內(nèi)注射0.5mg阿托品；建立靜脈通道，常規(guī)監(jiān)測(cè)生命體征；麻醉誘導(dǎo)；平衡鹽靜脈滴注10ml/(kg·h)；面罩吸氧3L/min；芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限公司生產(chǎn))靜推1μg/kg；觀察組右美托咪定(江蘇恒瑞藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))2μg/(kg·h)靜脈泵入，持續(xù)15分鐘；對(duì)照組丙泊酚(北京費(fèi)森尤斯卡比醫(yī)藥有限公司生產(chǎn))6mg/(kg·h)靜脈注射。安放頭架，等待呼吸平穩(wěn)，顱腦CT掃描定位，取鉆孔處局部麻醉，行顱內(nèi)血腫微創(chuàng)抽吸術(shù)。觀察組以右美托咪定0.5μg/(kg·h)靜脈泵入維持麻醉直到手術(shù)結(jié)束，對(duì)照組以丙泊酚3mg/(kg·h)靜脈推注維持麻醉直到手術(shù)結(jié)束。術(shù)中和術(shù)后對(duì)患者進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)護(hù)，若出現(xiàn)體位變動(dòng)、低血壓、高血壓、心率減慢、心率過(guò)快等情況，及時(shí)處理。

1.2.2 血流指標(biāo)和血?dú)庵笜?biāo)的監(jiān)測(cè)：頸靜脈球不含顱外靜脈回流的血液，能夠較好的反映全腦氧供需平衡[8]。操作采用逆行置管：Seldinger技術(shù)將14號(hào)導(dǎo)管插進(jìn)頸靜脈8～12cm，頭端至頸靜脈球，肝素5U/ml封管，套肝素帽。以此導(dǎo)管采血，監(jiān)測(cè)頸內(nèi)靜脈的各項(xiàng)指標(biāo)；另做橈動(dòng)脈穿刺，留置導(dǎo)管采血做血?dú)夥治觥?/p>

1.2.3 血流動(dòng)力學(xué)、糖氧代謝和Toll樣受體等指標(biāo)的監(jiān)測(cè)以及認(rèn)知功能的評(píng)判和不良反應(yīng)的記錄：分別在麻醉前(T0)、給予右美托咪定或丙泊酚時(shí)(T1)、鉆孔時(shí)(T2)、術(shù)后12小時(shí)(T3)、術(shù)后24小時(shí)(T4)時(shí)測(cè)定血流動(dòng)力學(xué)、糖氧代謝和Toll樣受體指標(biāo)：①血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)：平均動(dòng)脈壓(MAP)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)。②手術(shù)結(jié)束后監(jiān)測(cè)糖氧代謝指標(biāo)：計(jì)算頸內(nèi)靜脈氧飽和度(SjvO2)、腦氧利用率(CEO2)、腦動(dòng)脈與腦靜脈的氧差(AVDO2)和血糖差(A-VGIu)、乳酸差(A-VLac)、頸內(nèi)靜脈與動(dòng)脈的CO2分壓差(A-VPCO2)的絕對(duì)值。CEO2=Sa02-SjvO2；AVDO2=血紅蛋白(Hb)×1.34×CE02+0.003/(PaO2-PjvO2)。監(jiān)測(cè)Hb。③Toll樣受體：于麻醉前(T0)、手術(shù)開(kāi)始1小時(shí)(T1)、術(shù)后12小時(shí)(T2)及24小時(shí)(T3)分別于右側(cè)頸內(nèi)靜脈取血5ml，置于EDTA抗凝管中，靜置后分離血漿；以3000r/min離心15分鐘，離心半徑10cm，分離血清；離心后棄上清液，于-20℃的冰箱保存。吸取3ml放入試管中，向試管中加入FITC標(biāo)記的抗人TLR2和PE標(biāo)記的抗人TLR4各5ml混勻，常溫下避光放置20分鐘；然后加入紅細(xì)胞裂解液500ml混勻，常溫下避光放置10分鐘，離心5分鐘后棄紅色上清液；再加入PBS1ml，懸浮沉淀，離心后棄上清液；最后加入PBS500ml，重新懸浮細(xì)胞。用流式細(xì)胞儀檢測(cè)單核細(xì)胞中TLR2和TLR4的表達(dá)水平。④認(rèn)知功能的評(píng)判[9]：分別在麻醉前和術(shù)后1天、3天和5天時(shí)進(jìn)行簡(jiǎn)易智力狀態(tài)測(cè)試(MMSE)，進(jìn)行評(píng)分。分?jǐn)?shù)越高，智力狀態(tài)越好。⑤觀察患者圍手術(shù)期間的意識(shí)神志、呼吸、循環(huán)等方面的情況，如有異常，視為麻醉的不良反應(yīng)，并做好記錄。

2.結(jié)果

2.1 兩組患者血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較 對(duì)照組患者手術(shù)開(kāi)始至術(shù)后24小時(shí)期間，HR，MAP，SBP和SBP均發(fā)生明顯變化(P<0.05)，觀察組變化不明顯(P>0.05)，觀察組T2，T3時(shí)刻的HR，T2時(shí)刻的MAP，SBP和SBP均顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較

表3 兩組患者認(rèn)知功能比較

注：與麻醉前比較，*P<0.05。

2.2 兩組患者認(rèn)知功能比較 兩組患者M(jìn)MSE評(píng)分在術(shù)后1天和3天時(shí)，觀察組均顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；在麻醉前和術(shù)后5天時(shí)，觀察組與對(duì)照組差異不顯著(P>0.05，見(jiàn)表3)。

2.3 兩組患者糖氧代謝指標(biāo)比較 觀察組術(shù)后糖氧代謝指標(biāo)(SjvO2，CEO2，A-VGlu，AVDO2，A-VPCO2和A-VLac)與對(duì)照組相比，有明顯改善(P<0.05，見(jiàn)表4)。

2.4 兩組患者Toll樣受體表達(dá)比較 兩組患者T2，T3，T4時(shí)刻的TLR2和TLR4水平較T0時(shí)刻明顯升高(P<0.05)，但與對(duì)照組比較，觀察組T2，T3，T4時(shí)刻的TLR2和TLR4水平均明顯降低(P<0.05，見(jiàn)表5)。

表4 兩組患者術(shù)后糖氧代謝指標(biāo)比較

表5 兩組患者Toll樣受體表達(dá)比較

注：與T0時(shí)刻比較，*P<0.05。

2.5 兩組患者圍手術(shù)期間不良反應(yīng)的比較 觀察組圍手術(shù)期出現(xiàn)3例躁動(dòng)，1例咳嗽，1例心動(dòng)過(guò)緩，1例高血壓，不良反應(yīng)率為10.0%；對(duì)照組出現(xiàn)3例躁動(dòng)，4例咳嗽，4例心動(dòng)過(guò)緩，4例高血壓，為25.0%，兩組不良反應(yīng)率差異明顯(P<0.05)。

3.討論

高血壓腦出血手術(shù)治療的關(guān)鍵在于術(shù)中清除血腫、降低顱內(nèi)壓，若術(shù)中血壓控制不當(dāng)可能引發(fā)顱內(nèi)再出血、腦腫脹等并發(fā)癥，不利于其預(yù)后。目前，手術(shù)中的麻醉通常選擇丙泊酚聯(lián)合小劑量芬太尼，但是長(zhǎng)期觀察后發(fā)現(xiàn)，此方案在呼吸、循環(huán)方面存在一定的抑制作用[10]，影響患者術(shù)后的認(rèn)知功能；此外，炎癥反應(yīng)和糖氧代謝也可能影響認(rèn)知功能。所以選擇一種安全有效、能維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、提高糖氧代謝和減輕炎癥反應(yīng)的麻醉藥物具有十分重要的意義。

右美托咪定作為α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑，具有良好的抑制交感神經(jīng)活性和穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)的作用[11]；即可單獨(dú)或合并用于全麻誘導(dǎo)期，也可合并用于全麻維持期和蘇醒期。臨床觀察顯示[12]：麻醉誘導(dǎo)前靜脈泵注右美托咪定，可使麻醉誘導(dǎo)平穩(wěn)，對(duì)于高血壓患者效果更顯著；全麻維持期持續(xù)靜脈泵注右美托咪定，可使麻醉維持期更易于管理，術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)更穩(wěn)定，術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量更高；全麻蘇醒期使用右美托咪定，可使患者蘇醒較平穩(wěn)，特別是對(duì)于高血壓和行開(kāi)顱手術(shù)的患者，可以避免拔管時(shí)出現(xiàn)血壓、心率異常升高等不良反應(yīng)。本研究中，對(duì)照組患者手術(shù)開(kāi)始至術(shù)后24小時(shí)期間，HR，MAP，SBP和SBP均發(fā)生明顯變化(P<0.05)，觀察組變化不明顯(P>0.05)；觀察組T2，T3時(shí)刻的HR，T2時(shí)刻的MAP，SBP和SBP均顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。這一結(jié)果表明使用右美托咪定，血流動(dòng)力學(xué)要比丙泊酚穩(wěn)定。

藥理和臨床報(bào)道顯示[12]，右美托咪定降低認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率可能與其抑制炎癥反應(yīng)，減少腦細(xì)胞凋亡，改善腦細(xì)胞代謝有關(guān)。本研究中，兩組患者M(jìn)MSE評(píng)分在術(shù)后1天和3天時(shí)，觀察組均顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說(shuō)明右美托咪定比丙泊酚更有利于減輕患者術(shù)后早期的認(rèn)知功能障礙。

炎癥反應(yīng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理過(guò)程有關(guān)，是引起認(rèn)知功能障礙的重要機(jī)制，與NF-κB信號(hào)通路有關(guān)[13]。單核細(xì)胞Toll樣受體成員中TLR2和TLR4是TLRs家族中重要的成員[14]，可啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，激活NF-κB，誘導(dǎo)細(xì)胞合成和釋放大量炎性因子，誘發(fā)炎癥反應(yīng)。本研究中，觀察組TLR2和TLR4水平均較對(duì)照組明顯降低(P<0.05)，表明右美托咪定可能通過(guò)減少TLR2和TLR4的水平，抑制了炎癥反應(yīng)。

關(guān)于代謝，有報(bào)道指出：在顱腦外傷中，腦氧代謝指標(biāo)的監(jiān)測(cè)具有重要的意義和作用[15]。通過(guò)對(duì)腦出血和顱腦外傷的腦代謝研究后發(fā)現(xiàn)兩者具有共同的腦組織損傷機(jī)制[16]。腦出血后的病理生理過(guò)程類似于腦外傷后從原發(fā)性腦損傷到繼發(fā)性腦損傷的過(guò)程，血腫本身的“毒性”作用和腦組織缺血、水腫等一系列損害共同導(dǎo)致腦細(xì)胞出現(xiàn)代謝障礙，最終引起患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。本研究中，觀察組糖氧代謝指標(biāo)與對(duì)照組相比，有明顯改善(P<0.05)，提示右美托咪定對(duì)于改善腦細(xì)胞的代謝有一定的作用。

由于右美托咪定并非傳統(tǒng)意義上的麻醉用藥，其臨床藥理價(jià)值尚需更大的樣本量來(lái)證實(shí)。但是總結(jié)本文，老年高血壓腦出血患者術(shù)中應(yīng)用右美托咪定聯(lián)合芬太尼麻醉，術(shù)中及術(shù)后血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，術(shù)后認(rèn)知功能障礙程度低，可能與右美托咪定：①能夠下調(diào)Toll樣受體表達(dá)，降低炎癥反應(yīng)；②調(diào)節(jié)糖氧代謝，維持氧耗氧供平衡，改善腦功能有關(guān)。

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