鼠神經(jīng)生長因子對(duì)原發(fā)性閉角型青光眼小梁切除術(shù)后視神經(jīng)的保護(hù)作用及安全性

張建峰，張 恒，王立肖

青光眼是一種表現(xiàn)為視野缺損、視神經(jīng)萎縮為主要特征的進(jìn)展性退化疾病，也是引起致盲的主要疾病[1]，其主要是通過損害視野及視神經(jīng)致盲。目前對(duì)于視神經(jīng)損害的原因尚未完全闡明，可能與神經(jīng)毒素產(chǎn)生、低血流灌注引起缺血、缺氧、高眼壓、炎性反應(yīng)等有關(guān)[2-3]。目前臨床注重眼壓對(duì)視神經(jīng)的損害，主要通過手術(shù)或藥物降低眼壓，其中小梁切除術(shù)是最主要的手術(shù)方式，可有效控制眼壓[4]。但是研究發(fā)現(xiàn)盡管通過一系列措施控制眼壓后，仍會(huì)發(fā)生視野的損傷，最終發(fā)展為失明[5]。故對(duì)于青光眼視神經(jīng)的保護(hù)已成為臨床關(guān)注的熱點(diǎn)。鼠神經(jīng)生長因子是一種神經(jīng)細(xì)胞生長調(diào)節(jié)因子，具有促進(jìn)神經(jīng)元生長、發(fā)育、分化、再生的作用，在視神經(jīng)炎、視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜損傷等眼科疾病中逐漸應(yīng)用[6-7]。本研究通過探討鼠神經(jīng)生長因子對(duì)原發(fā)性閉角型青光眼小梁切除術(shù)后視神經(jīng)的保護(hù)作用及安全性，旨在為青光眼治療提供理論依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 材料與方法

1.1病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)眼科輔助檢查確診為原發(fā)性閉角型青光眼，符合小梁切除術(shù)手術(shù)治療指征；②無合并其他眼部疾病者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①高度近視者；②存在認(rèn)知、閱讀及聽寫障礙者；③屬于惡性青光眼或合并脈絡(luò)膜脫離、前房出血等術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥者；④術(shù)后眼壓波動(dòng)較大者。

1.2臨床資料 對(duì)寶雞市人民醫(yī)院眼科2015年1月—2017年6月收治的擇期行小梁切除術(shù)治療的原發(fā)性閉角型青光眼86例的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，根據(jù)治療方式分為觀察組和對(duì)照組，每組43例。觀察組男20例，女23例，年齡48～75(52.89±4.56)歲，均為單眼發(fā)病,其中左眼24例，右眼19例。對(duì)照組男19例，女24例，年齡48～75(52.89±4.56)歲，均為單眼發(fā)病，其中左眼25例，右眼18例。兩組性別、年齡等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3方法 均在術(shù)前給予藥物將眼壓降為正常。將0.75%布比卡因和2%利多卡因等量混合進(jìn)行球周麻醉后，均由同一組副主任醫(yī)師及以上級(jí)別醫(yī)師操作常規(guī)行穿透性小梁切除術(shù)。觀察組術(shù)后給予鼠神經(jīng)生長因子(生物制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字S20060023)20 μg與2 ml注射用水混合液臀大肌注射，1/d。對(duì)照組給予甲鈷胺片(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)南京海陵藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20052325)0.5 mg口服,3/d。兩組均治療1個(gè)月。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1視力檢查：通過國際標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表對(duì)所有患者手術(shù)前后及治療后1個(gè)月復(fù)查最佳視力進(jìn)行記錄，視力經(jīng)LogMAR轉(zhuǎn)換后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

1.4.2眼壓檢測：應(yīng)用日本SHIN-NIPPON NCT-200非接觸式眼壓計(jì)對(duì)患者手術(shù)前后及治療后1個(gè)月眼壓進(jìn)行檢測，每天在不同時(shí)間段檢測3次，取平均值。

1.4.3視野檢查：通過北京科思佳科技有限責(zé)任公司生產(chǎn)的K508682型全自動(dòng)視野計(jì)對(duì)患者手術(shù)前后及治療后1個(gè)月平均視敏度值(MS)、平均缺損值(MD)進(jìn)行檢測。所有患者在瞳孔放松、暗室條件下選取中心30度的視野范圍、標(biāo)準(zhǔn)模式進(jìn)行檢測。對(duì)于測試結(jié)果可信度<80%，假陽性率>33%,固視丟失率>20%者再次檢測，選取符合標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果。

1.4.4電生理檢查：應(yīng)用國特GT2000NV視覺電生理檢測儀對(duì)治療前、治療后1個(gè)月對(duì)P100波潛伏期和波幅等電生理參數(shù)進(jìn)行檢測。

1.4.5生化指標(biāo)檢測：分別于手術(shù)前后、治療后1個(gè)月清晨抽取靜脈血，2500 r/min，高速離心約10 min，留取上清液，放入冷藏室待測。通過放射免疫法對(duì)內(nèi)皮素-1(ET-1)進(jìn)行檢測，一氧化氮(NO)通過硝酸還原酶法進(jìn)行檢測。

2 結(jié)果

2.1視力和眼壓 兩組手術(shù)前后及治療后1個(gè)月視力和眼壓比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組應(yīng)用鼠神經(jīng)生長因子治療1個(gè)月后視力高于手術(shù)后(P<0.05)；對(duì)照組應(yīng)用鼠神經(jīng)生長因子治療后1個(gè)月復(fù)查視力與手術(shù)后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組手術(shù)后及治療后1個(gè)月眼壓與手術(shù)前比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2視野MS、MD 兩組手術(shù)前后及治療后1個(gè)月MS、MD比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組手術(shù)后及治療后1個(gè)月復(fù)查MS均高于手術(shù)前，治療1個(gè)月后MS高于手術(shù)后，且觀察組高于對(duì)照組(P<0.05，P<0.01)。觀察組手術(shù)后及治療后1個(gè)月復(fù)查MD均低于手術(shù)前，且治療后1個(gè)月復(fù)查MD低于手術(shù)后，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05，P<0.01)，對(duì)照組手術(shù)后及治療后1個(gè)月復(fù)查MD與手術(shù)前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.3P100振幅及潛伏期 兩組手術(shù)前P100振幅及潛伏期比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組手術(shù)后及治療后1個(gè)月復(fù)查P100振幅均高于手術(shù)前，且觀察組高于對(duì)照組(P<0.05，P<0.01)；兩組治療后1個(gè)月復(fù)查P100振幅與手術(shù)后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組手術(shù)后及治療后1個(gè)月復(fù)查P100潛伏期均低于手術(shù)前，且治療1個(gè)月后低于手術(shù)后，觀察組低于對(duì)照組(P<0.05，P<0.01)。見表3。

表1 兩組原發(fā)性閉角型青光眼治療前后視力和眼壓比較

注:兩組均給予小梁切除術(shù)，觀察組術(shù)后給予鼠神經(jīng)生長因子，對(duì)照組給予甲鈷胺口服；與手術(shù)后比較，aP<0.05

表2 兩組原發(fā)性閉角型青光眼治療前后視野比較

注：兩組均給予小梁切除術(shù)，觀察組術(shù)后給予鼠神經(jīng)生長因子，對(duì)照組給予甲鈷胺口服；與手術(shù)前比較，aP<0.05；與手術(shù)后比較，cP<0.05

表3 兩組原發(fā)性閉角型青光眼治療前后P100振幅和潛伏期比較

注：兩組均給予小梁切除術(shù)，觀察組術(shù)后給予鼠神經(jīng)生長因子，對(duì)照組術(shù)后給予甲鈷胺口服；與治療前比較,aP<0.05，與手術(shù)后比較，cP>0.05

2.4ET-1、NO水平 兩組手術(shù)前ET-1、NO水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組手術(shù)后及治療后1個(gè)月ET-1水平均低于手術(shù)前，NO水平高于手術(shù)前，且觀察組改善程度優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05，P<0.01)。見表4。

表4 兩組原發(fā)性閉角型青光眼治療前后內(nèi)皮素-1和一氧化氮水平比較

注:兩組均給予小梁切除術(shù)，觀察組術(shù)后給予鼠神經(jīng)生長因子，對(duì)照組術(shù)后給予甲鈷胺口服；與手術(shù)前比較，aP<0.05

2.5不良反應(yīng)發(fā)生情況 兩組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，觀察組有3例注射部位出現(xiàn)紅、痛，經(jīng)熱敷或一段時(shí)間內(nèi)自行緩解。

3 討論

目前臨床主要公認(rèn)為機(jī)械學(xué)說、血流學(xué)說是引起青光眼發(fā)病的主要機(jī)制[8]，其中機(jī)械學(xué)說主張高眼壓是引起青光眼發(fā)生的主要因素，當(dāng)眼壓升高時(shí)，可對(duì)視神經(jīng)纖維造成擠壓，最終引起細(xì)胞代謝受損發(fā)生死亡[9-10]。研究報(bào)道，軸漿阻滯、高眼壓和特定的視野缺損存在密切關(guān)系，眼壓持續(xù)升高在青光眼發(fā)生過程中有重要意義，故認(rèn)為降眼壓是治療青光眼的重要步驟[11]。但是隨著研究的深入，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)有部分眼壓高出正常者，但未發(fā)生青光眼視野缺損和視神經(jīng)損害，也有少部分出現(xiàn)青光眼視野缺損和視神經(jīng)損害的患者但是眼壓屬于正常范圍及通過手術(shù)或藥物控制眼壓正常者，也會(huì)發(fā)生視神經(jīng)損害或視野缺損，可表明機(jī)械學(xué)說不能包括青光眼所有發(fā)病機(jī)制[12-13]。血流學(xué)說主張視神經(jīng)的血流異常是引起視神經(jīng)損害的重要原因，很多研究證實(shí)，視網(wǎng)膜缺血可引起視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞發(fā)生原位死亡，而視網(wǎng)膜缺血主要由于視神經(jīng)乳頭局部灌注不足或眼壓升高導(dǎo)致[14]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)原發(fā)性開角型青光眼患者視神經(jīng)表層血流顯著少于正常眼壓性青光眼患者，其紅細(xì)胞黏度較高，最大頻移可降低40%，可見青光眼患者伴有視神經(jīng)微循環(huán)受累[15-16]。不同的致病機(jī)制可能引起視野缺損的不同，但是被證實(shí)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的損傷是其視神經(jīng)損害的共同病理基礎(chǔ)[17]。

ET-1主要由中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)皮細(xì)胞所分泌，在ET中約占1/4。ET-1具有收縮血管，調(diào)節(jié)腦血流的作用[18]，其收縮血管強(qiáng)度的作用是神經(jīng)肽Y、血管加壓素、血管緊張素Ⅱ的10倍，常參與各種炎性反應(yīng)，研究報(bào)道原發(fā)性閉角型青光眼患者中的血漿ET-1水平高于正常眼壓性青光眼患者[19]。ET-1可通過收縮眼部微血管引起局部組織缺血缺氧，進(jìn)而誘導(dǎo)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的凋亡。NO也是內(nèi)皮源性血管活性因子，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞舒縮平衡具有調(diào)節(jié)作用，也是調(diào)節(jié)器官血流的重要因子。研究報(bào)道，NO可促使小梁網(wǎng)松弛而增加眼房水循環(huán)，從而起到降低眼內(nèi)壓的作用[20]。ET-1與NO平衡對(duì)于視網(wǎng)膜循環(huán)至關(guān)重要，一旦失衡可引起局部缺血發(fā)生視神經(jīng)的損害。故目前以視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞為靶點(diǎn)的視網(wǎng)膜保護(hù)，已成為治療青光眼的突破口[21]。

鼠神經(jīng)生長因子是一種重要的神經(jīng)營養(yǎng)因子，其是由國外學(xué)者首次從小鼠頜下腺中提取而得，具有促進(jìn)軸突、樹突發(fā)育，神經(jīng)纖維定向生長及促進(jìn)血旺細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞生長、神經(jīng)元的分裂、分化和修復(fù)作用，還可保護(hù)神經(jīng)元受繼發(fā)損害[22]?？赡芘c其是由神經(jīng)、神經(jīng)元支配靶組織或膠質(zhì)細(xì)胞生成能促進(jìn)神經(jīng)元生長、再生、發(fā)育等功能特征性表達(dá)活性蛋白質(zhì)相關(guān)[23]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后1個(gè)月復(fù)查視野MS、視覺誘發(fā)電位振幅、血清NO水平均高于對(duì)照組,視野MD、視覺誘發(fā)電位潛伏期和血漿ET-1水平低于對(duì)照組,而兩組治療各時(shí)段眼壓比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示在眼壓控制較好的青光眼患者中應(yīng)用外源性的鼠神經(jīng)生長因子可有效促進(jìn)原發(fā)性閉角型青光眼小梁切除術(shù)后視神經(jīng)功能的恢復(fù)[24]。王紅艷等[25]研究結(jié)果顯示，鼠神經(jīng)生長因子組MS水平較對(duì)照組高，MD水平較對(duì)照組低。本研究結(jié)果與其報(bào)道一致。

綜上所述，鼠神經(jīng)生長因子可能存在一種長效機(jī)制，治療后1個(gè)月仍可持續(xù)改善原發(fā)性閉角型青光眼小梁切除術(shù)后患者的電生理參數(shù)、視力、視野等，其可有效促進(jìn)原發(fā)性閉角型青光眼小梁切除術(shù)后視神經(jīng)功能的恢復(fù)，安全可靠。鼠神經(jīng)生長因子對(duì)視神經(jīng)的保護(hù)作用可能與抑制ET-1水平、升高NO水平相關(guān)。

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