不同劑量阿托伐他汀鈣對(duì)缺血性腦血管病微出血患者血清炎性因子和血脂水平的影響

白毅婕,何劍波,蘇 航

隨著核磁共振技術(shù)的發(fā)展，腦微出血(CMBs)進(jìn)一步得到證實(shí)，其從某種意義上反映血管終末期表象，也預(yù)示極易出血或有出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)[1-2]。目前，有關(guān)不同腦血管病合并CMBs是否更易發(fā)生出血性腦血管病轉(zhuǎn)化觀點(diǎn)不一[3]。有研究報(bào)道，當(dāng)患者皮層-皮層下出現(xiàn)大量CMBs病灶時(shí)，應(yīng)用抗血小板聚集藥物治療后，引發(fā)顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)較高[4]。因此有學(xué)者指出在腦血管病二級(jí)預(yù)防中，存在大量CMBs者應(yīng)謹(jǐn)慎選擇抗血小板治療，臨床應(yīng)用他汀類藥物防治心腦血管疾病的效果日漸顯著[5]，且炎性因子可通過(guò)多種機(jī)制參與腦血管病的病情發(fā)展，國(guó)內(nèi)有關(guān)阿托伐他汀鈣調(diào)節(jié)炎性因子及血脂水平的報(bào)告甚少，尤其是有關(guān)劑量的研究[6]。本研究分析不同劑量阿托伐他汀鈣對(duì)缺血性腦血管病CMBs血清炎性因子和血脂水平的影響?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取西電集團(tuán)醫(yī)院2014年2月—2016年8月收治的87例缺血性腦血管病CMBs，根據(jù)阿托伐他汀鈣治療劑量分為強(qiáng)化降脂組、標(biāo)準(zhǔn)降脂組及弱化降脂組，每組29例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合腦血管病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)頭部影像學(xué)檢查呈現(xiàn)合并小血管病變及CMBs病灶[7]；②配合頭顱磁共振檢查并按時(shí)定期隨訪；③均獲得患者或家屬知情且同意；④按時(shí)規(guī)律遵醫(yī)囑并服用不同劑量阿托伐他汀鈣。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有全身嚴(yán)重并發(fā)癥；②有嚴(yán)重胃部疾??；③有重大疾病，如惡性腫瘤等；④近期服用過(guò)其他調(diào)脂藥物；⑤對(duì)他汀類藥物過(guò)敏；⑥患腦部疾病而引發(fā)神經(jīng)功能障礙者；⑦患嚴(yán)重肝、腎功能不全者。兩組性別、年齡、病程比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 3組缺血性腦血管病微出血患者臨床資料比較

注：強(qiáng)化降脂組、標(biāo)準(zhǔn)降脂組、弱化降脂組分別給予阿托伐他汀鈣40、20、10 mg口服

1.2治療方法 3組均給予阿司匹林(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130078)100 mg口服，睡前服用。在此基礎(chǔ)上，弱化降脂組給予阿托伐他汀鈣(Pfizer Ireland Pharmaceuticals，國(guó)藥準(zhǔn)字J20120050)10 mg口服，睡前服用，強(qiáng)化降脂組給予阿托伐他汀鈣40 mg口服，睡前服用；標(biāo)準(zhǔn)降脂組給予阿托伐他汀鈣20 mg/d口服，睡前服用。3組均連續(xù)治療6個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法

1.3.1CMBs灶數(shù)量及部位：3組均于治療前和治療2個(gè)月后復(fù)查SW序列，記錄CMBs灶數(shù)量及部位變化；經(jīng)MRI及SWI檢查;SWI檢查用GE3.0T MR機(jī)，采用3D梯度回波序列高分辨率，TE 6.6 ms，TR 68 ms，矩陣416×356，層厚2 mm，原始圖像采集后傳送至工作站進(jìn)行后處理，磁化率加權(quán)，并將磁化率加權(quán)圖進(jìn)行MinIP。經(jīng)過(guò)兩名臨床醫(yī)師及一名放射科醫(yī)師完成對(duì)CMBs灶的判讀。

1.3.2炎性因子：血清超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及白介素(IL-6)。采用放射免疫法測(cè)定hs-CRP，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELASA)測(cè)定TNF-α、IL-6，嚴(yán)格按照儀器操作流程及試劑盒說(shuō)明操作。

1.3.3血脂：空腹抽取治療前、治療6個(gè)月后靜脈血10 ml，應(yīng)用全自動(dòng)生化檢測(cè)儀檢測(cè)血脂水平，主要包括血清總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。

1.3.4不良反應(yīng)：觀察3組治療后不良反應(yīng)情況。

2 結(jié)果

2.1炎性因子水平 治療前，3組hs-CRP、TNF-α及IL-6水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，強(qiáng)化降脂組和標(biāo)準(zhǔn)降脂組炎性因子水平低于治療前和弱化降脂組，且強(qiáng)化降脂組低于標(biāo)準(zhǔn)降脂組(P<0.05)。弱化降脂組治療前后hs-CRP、TNF-α及IL-6水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 3組缺血性腦血管病微出血治療前后炎性因子水平變化情況

注：強(qiáng)化降脂組、標(biāo)準(zhǔn)降脂組、弱化降脂組分別給予阿托伐他汀鈣40、20、10 mg口服；與治療前比較，aP<0.05；與弱化降脂組比較,cP<0.05；與標(biāo)準(zhǔn)降脂組比較，eP<0.05

2.2血TC、LDL-C水平及CMBs灶數(shù) 治療后強(qiáng)化降脂組及標(biāo)準(zhǔn)降脂組LDL-C、TC較治療前和弱化降脂組下降，且強(qiáng)化降脂組低于標(biāo)準(zhǔn)降脂組(P<0.05)，弱化降脂組治療前后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。3組CMBs灶數(shù)治療前后及組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 3組缺血性腦血管病微出血血總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇水平及微出血灶數(shù)的比較

注：強(qiáng)化降脂組、標(biāo)準(zhǔn)降脂組、弱化降脂組分別給予阿托伐他汀鈣40、20、10 mg口服；與治療前比較,aP<0.05；與弱化降脂組比較，cP<0.05；與標(biāo)準(zhǔn)降脂組比較，eP<0.05

2.3不良反應(yīng)情況 在治療過(guò)程中，弱化降脂組未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)，強(qiáng)化及標(biāo)準(zhǔn)降脂組均出現(xiàn)1例肌痛患者，未經(jīng)處理自行緩解，每季度復(fù)查肝、腎功能無(wú)任何異常。強(qiáng)化降脂組、標(biāo)準(zhǔn)降脂組、弱化降脂組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為3.45%、3.45%、0。3組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.024，P>0.05)。

3 討論

目前，小血管病變可出現(xiàn)缺血性腦卒中，也可導(dǎo)致腦出血[8-9]。CMBs是腦內(nèi)小血管病變導(dǎo)致，且以微量出血為主要特點(diǎn)的亞臨床疾病[10]。有數(shù)據(jù)顯示，CMBs程度與腦出血發(fā)生率呈正相關(guān)，而對(duì)患者使用抗凝劑、抗血小板藥或溶栓治療與CMBs的發(fā)生有關(guān)，故CMBs的存在能夠增加出血性卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[11-12]。目前，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，LDL-C水平過(guò)高可造成血管壁通透性改變，并過(guò)多參與體內(nèi)炎性反應(yīng),促進(jìn)氧自由基形成，加強(qiáng)氧化應(yīng)激作用，從而加劇血管破裂風(fēng)險(xiǎn)[13-14]。

目前，有關(guān)缺血性腦血管病在損傷過(guò)程中會(huì)造成炎性反應(yīng)的病理變化，故長(zhǎng)時(shí)間的炎性反應(yīng)會(huì)對(duì)機(jī)體及血管產(chǎn)生嚴(yán)重?fù)p傷，其中hs-CRP屬于一種非特異性炎性反應(yīng)的高敏感物質(zhì)，IL-6屬于誘導(dǎo)免疫細(xì)胞產(chǎn)生炎性因子，TNF-α為人體內(nèi)重要的多種生物學(xué)活性的細(xì)胞因子，具有介導(dǎo)炎性反應(yīng)的作用。李宏毅和張敏[15]研究發(fā)現(xiàn)采用阿托伐他汀鈣治療急性腦梗死血清hs-CRP等炎性因子及血脂改善程度最佳。本研究結(jié)果顯示，治療前3組hs-CRP、TNF-α及IL-6水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，強(qiáng)化降脂組及標(biāo)準(zhǔn)降脂組炎性因子水平均低于弱化降脂組，且強(qiáng)化降脂組低于標(biāo)準(zhǔn)降脂組，而弱化降脂組治療前后hs-CRP、TNF-α及IL-6水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同上述觀點(diǎn)一致，證實(shí)阿托伐他汀鈣可有效降低急性腦梗死患者的血脂及炎性因子水平,從而降低腦血管病的發(fā)生率。

有學(xué)者研究指出，他汀類降脂藥物可使血清TC水平下降而增加腦出血的風(fēng)險(xiǎn)轉(zhuǎn)化，而降脂治療能改變血管壁內(nèi)膜結(jié)構(gòu)，打破氧化應(yīng)激平衡而造成血管破裂出血[16-17]，故對(duì)高危轉(zhuǎn)化出血的患者，應(yīng)該謹(jǐn)慎降脂治療，但降低TC能有效地對(duì)心腦血管病防治發(fā)揮重要作用，而他汀類藥物是目前降低LDL-C的最強(qiáng)效的指南藥物，故臨床首選他汀類藥物[18-19]，其作用機(jī)制是選擇性抑制還原酶HMG-CoA并能通過(guò)增加肝細(xì)胞表面LDL-C受體數(shù)目降低TC和脂蛋白水平，從而增加LDL-C的攝取和代謝，并有效地降低TC、LDL-C水平。國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究報(bào)道，TC過(guò)低也易造成出血風(fēng)險(xiǎn)，只有合適的膽固醇濃度，可對(duì)遠(yuǎn)端玻璃樣變和透明脂質(zhì)樣變進(jìn)行保護(hù)[20-22]。有研究報(bào)道，強(qiáng)化降脂組中腦卒中、腦出血發(fā)生率高于對(duì)照組。提示強(qiáng)化降脂過(guò)度干預(yù)血脂水平會(huì)有繼發(fā)腦血管破裂風(fēng)險(xiǎn)[23]。有研究報(bào)道，長(zhǎng)期應(yīng)用阿托伐他汀鈣并不能有效促進(jìn)外周血內(nèi)皮祖細(xì)胞的活化及新生血管的生成，但可有效調(diào)節(jié)患者的血脂水平[24-25]。本研究結(jié)果顯示，治療后強(qiáng)化降脂組和標(biāo)準(zhǔn)降脂組LDL-C、TC較治療前和弱化降脂組下降，且強(qiáng)化降脂組低于標(biāo)準(zhǔn)降脂組，而弱化降脂組治療前后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且3組治療前后CMBs灶數(shù)組內(nèi)及組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同上述觀點(diǎn)一致，為達(dá)到更低降脂目標(biāo)，而降低腦卒中發(fā)生率，臨床需要規(guī)范化使用他汀類藥物。

綜上所述，阿托伐他汀鈣強(qiáng)化降脂可明顯改善缺血性腦血管病發(fā)作血脂水平，且可降低炎性因子水平，進(jìn)行短期血脂調(diào)節(jié)時(shí)對(duì)CMBs無(wú)明顯影響，但可作為預(yù)防缺血性腦血管病的有效藥物。

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