GDP方案化療治療彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的效果及預(yù)后分析

李業(yè)成，何光翠，劉 芳，呂素娟，成曉敏，張 珊，鄧 銳，蘇 毅

目前，臨床對(duì)于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的致病原因及具體發(fā)病機(jī)制尚未完全闡述清楚[1]，但有大量臨床資料表明，該疾病病情進(jìn)展快，錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)機(jī)可導(dǎo)致患者預(yù)后較差[2-3]。有研究證實(shí)，對(duì)于局限早期彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤通過(guò)合理有效的治療可達(dá)到治愈的效果，由此看來(lái)，在合適的時(shí)機(jī)選擇安全有效的治療方案是提高彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者臨床效果和改善預(yù)后的關(guān)鍵措施[4-5]。隨著藥理學(xué)研究的不斷深入，多種藥物和治療方案逐漸被人們所認(rèn)識(shí)，其中R-CHOP方案為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的首選治療方案[6]。隨著研究的深入，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)仍有較多的一線化療方案治療失敗，故找尋安全有效的二線化療方案是目前臨床研究熱點(diǎn)，但尚未明確報(bào)道[7-8]。本研究回顧性分析68例彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者的臨床及隨訪資料，探討GDP方案化療治療彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的化療效果及其對(duì)預(yù)后的影響?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合2007年世界衛(wèi)生組織(WHO)中彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤明確診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；②均經(jīng)病理學(xué)檢查及臨床確診；③本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；④所有納入研究者均知曉本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有原發(fā)性心、肺、肝、腦等器官疾病者；②存在除彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤外的其他惡性腫瘤者；③存在精神疾病及溝通障礙者。

1.2臨床資料 選取2012年1月—2014年12月成都軍區(qū)總醫(yī)院收治的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤68例，根據(jù)治療方法分為對(duì)照組30例和觀察組38例。對(duì)照組男18例，女12例，年齡43～85(62.36±9.84)歲，病程1～6(4.32±1.64)年；按照Ann Arbor分期標(biāo)準(zhǔn)[10]：Ⅰ期6例，Ⅱ期11例，Ⅲ期8例和Ⅳ期5例；腫瘤直徑2～15(5.68±2.32)cm。觀察組男24例，女14例，年齡45～85(62.62±9.62)歲，病程1～8(4.62±1.60)年；按照Ann Arbor分期標(biāo)準(zhǔn)[10]：Ⅰ期10例，Ⅱ期15例，Ⅲ期10例和Ⅳ期3例；腫瘤直徑2～14(5.60±2.30)cm。2組性別、年齡、病程等臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3研究方法 對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予以DICE[地塞米松(天津金耀藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020514，用法：20 mg/m2靜脈滴注，第1～14天)+依托泊苷(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32025583，用法：80 mg/m2靜脈滴注，第1～4天)+異環(huán)磷酰胺(山西振東泰盛制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H14023566，用法：1200 mg/m2靜脈滴注，第1～4天)+順鉑(齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37021358，用法：25 mg/m2靜脈滴注，第1～4天)]方案化療；觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予以GDP[吉西他濱(江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093698，用法：1000 mg/m2靜脈滴注，第1天和第8天)+順鉑(齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37021358，用法：75 mg/m2靜脈滴注，第1天)+地塞米松(天津金耀藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020514，用法：40 mg/m2靜脈滴注，第1～4天]方案化療。2組均28 d為1個(gè)周期，均治療2個(gè)周期，且所有患者治療結(jié)束出院后均進(jìn)行2年隨訪。

1.4觀察指標(biāo) 比較2組出院3個(gè)月后的近期臨床療效和不良反應(yīng)情況以及隨訪2年后的預(yù)后情況，并分析影響預(yù)后的相關(guān)因素。

1.5療效判定標(biāo)準(zhǔn) 近期臨床療效按照非霍奇金淋巴瘤的國(guó)際工作標(biāo)準(zhǔn)(inter-national workshop to standaedize response criteria， IWC)[11]進(jìn)行評(píng)價(jià)，可分為完全緩解(患者相關(guān)臨床癥狀較前完全消失，腫瘤病灶在1個(gè)月內(nèi)均未再出現(xiàn))、部分緩解(各病灶最大兩垂直直徑乘積總和較前減少>50%，且至少維持4周)、無(wú)變化(各病灶最大兩垂直直徑之和增大<25%，或減少<50%并在至少4個(gè)周期后反復(fù)證實(shí))及疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展(至少有一個(gè)病灶雙徑乘積較前增大>25%或出現(xiàn)新的病灶)?？傆行?(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1近期臨床療效 觀察組總有效率高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.650，P=0.006)。見(jiàn)表1。

表1 2組彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤近期臨床療效比較

注：觀察組給予吉西他濱+順鉑+地塞米松(GDP)方案化療，對(duì)照組給予地塞米松+依托泊苷+異環(huán)磷酰胺+順鉑(DICE)方案化療；與對(duì)照組比較，aP<0.05

2.2毒性反應(yīng) 2組貧血、白細(xì)胞減少發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組血栓形成率高于對(duì)照組，脫發(fā)、外周神經(jīng)炎和胃炎發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤化療毒性反應(yīng)發(fā)生情況

注：觀察組給予吉西他濱+順鉑+地塞米松(GDP)方案化療，對(duì)照組給予地塞米松+依托泊苷+異環(huán)磷酰胺+順鉑(DICE)方案化療

2.3遠(yuǎn)期預(yù)后 隨訪2年后68例無(wú)事件生存58例(85.29%)，無(wú)進(jìn)展生存42例(61.76%)，其中觀察組分別為36例(94.74%)和28例(73.68%)，對(duì)照組分別為22例(73.33%)和14例(46.67%)。觀察組遠(yuǎn)期生存率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.499，P=0.019)。

2.4預(yù)后單因素分析 不同年齡、Ann Arbor分期、國(guó)際預(yù)后指數(shù)(IPI)評(píng)分和治療方式以及有無(wú)骨髓浸潤(rùn)的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤治療后2年總生存率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 68例彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后單因素分析 (例)

注：GDP為吉西他濱+順鉑+地塞米松；DICE為地塞米松+依托泊苷+異環(huán)磷酰胺+順鉑；IPI為國(guó)際預(yù)后指數(shù)

2.5預(yù)后多因素分析 Ann Arbor分期、年齡、骨髓浸潤(rùn)、IPI評(píng)分和化療方案為影響彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 68例彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后多因素分析

注：IPI 為國(guó)際預(yù)后指數(shù)

3 討論

近年來(lái)，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步和發(fā)展，癌癥診斷率也呈逐漸上升趨勢(shì)[12-13]。相關(guān)研究顯示，非霍奇金淋巴瘤好發(fā)于40～70歲人群，其中彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤最常見(jiàn)，約占所有非霍奇金淋巴瘤的30%[14-15]。有研究證明，彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者隨著年齡的增長(zhǎng)其預(yù)后越差[16-17]。

目前臨床治療彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的首選有效治療手段為化療[18]。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率高于對(duì)照組，但血栓形成率高于對(duì)照組，脫發(fā)、外周神經(jīng)炎和胃炎發(fā)生率低于對(duì)照組，考慮原因與使用藥物治療時(shí)間較長(zhǎng)或藥物劑量有關(guān)，故在采用GDP方案進(jìn)行治療時(shí)，應(yīng)適當(dāng)使用抗凝藥物以防血栓形成。本研究結(jié)果還顯示，隨訪2年后，觀察組遠(yuǎn)期總生存率高于對(duì)照組，提示GDP方案治療彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤具有顯著的臨床效果和安全性[18]。藥物學(xué)研究顯示，吉西他濱對(duì)血液系統(tǒng)具有一定程度的毒性，故在本研究中可能表現(xiàn)為觀察組血栓形成率升高[19]。但另有文獻(xiàn)報(bào)道，吉西他濱在治療腫瘤方面具有顯著臨床效果[20]。有研究報(bào)道，吉西他濱參與的化療方案在治療復(fù)發(fā)難治性B細(xì)胞淋巴瘤和T細(xì)胞淋巴瘤總反應(yīng)率分別為57%和60%[21]，且也有資料證實(shí)吉西他濱單獨(dú)使用治療復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤有效率為20%～43%，提示與該藥聯(lián)合使用的化療方案其臨床效果應(yīng)更顯著[22-23]。本研究經(jīng)多元Cox逐步回歸分析結(jié)果顯示，Ann Arbor分期、年齡、骨髓浸潤(rùn)及IPI評(píng)分和化療方案均為影響彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?？紤]原因?yàn)殡S著Ann Arbor分期和IPI評(píng)分越高，疾病進(jìn)展更快，越嚴(yán)重，而隨著年齡增長(zhǎng)，患者機(jī)體免疫能力和抵抗水平急劇降低，從而加速了腫瘤細(xì)胞的增殖，進(jìn)一步縮短了患者生存時(shí)間[24-25]。

綜上所述，GDP方案可明顯提高和延長(zhǎng)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者近期療效和遠(yuǎn)期生存時(shí)間，安全性較高，可作為臨床治療彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的首選治療方案。但本研究所選樣本含量過(guò)小及研究時(shí)間過(guò)短，尚存在不足之處，可加大樣本含量和延長(zhǎng)研究時(shí)間進(jìn)一步深入研究。

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