尋常型銀屑病合并代謝綜合征與血清脂肪因子Chemerin的相關(guān)性研究

李 悅，徐麗梅，熊再道，谷麗娜

代謝綜合征(metabolic syndrome, MS)是多種可導(dǎo)致心血管疾病的代謝危險因素在個體內(nèi)集結(jié)的狀態(tài)[1]。近年有研究提出，MS患者機體的慢性低度炎癥狀態(tài)可能是導(dǎo)致心血管疾病發(fā)生、發(fā)展的重要因素[2-3]。銀屑病是一種常見的皮膚科慢性復(fù)發(fā)性炎性疾病，而尋常型銀屑病作為其中最常見的一種類型，易復(fù)發(fā)、難以根治，嚴重影響患者生活質(zhì)量。許多研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者中MS發(fā)病率明顯高于正常人群[4-6]，故推測銀屑病與MS二者間可能存在一定的聯(lián)系。由于二者在發(fā)病機制方面均與炎癥有著密切關(guān)系，有學(xué)者提出炎癥可能是聯(lián)系二者發(fā)病的重要因素，但目前相應(yīng)的臨床研究仍較少。Chemerin作為一種新發(fā)現(xiàn)的脂肪因子，其首先被發(fā)現(xiàn)的作用即參與炎性反應(yīng)。有研究表明，Chemerin在MS及銀屑病中均發(fā)揮著重要作用，但其具體作用機制仍不明確且相關(guān)因素尚存在爭議。本研究旨在探討脂肪因子Chemerin在尋常型銀屑病合并MS(PSMS)患者血清中的水平變化及臨床相關(guān)因素，討論其在二者共同發(fā)病機制中的作用，從而為其后續(xù)機制研究、相關(guān)臨床疾病預(yù)防及診療提供參考。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1診斷及病例選擇標準

1.1.1診斷標準：選擇2015年12月—2016年10月空軍總醫(yī)院皮膚科住院及門診患者。MS診斷標準采用中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會2013年MS診斷標準[7]：①腹型肥胖：男性腰圍≥90 cm，女性腰圍≥85 cm；②高血糖：空腹血糖(FPG)≥6.1 mmol/L，或餐后2 h血糖(2 h PG)≥7.8 mmol/L和(或)已確診為糖尿病并治療者；③高血壓：收縮壓≥130/85 mmHg和(或)已確診為高血壓病并治療者；④空腹血甘油三酯(TG)≥1.71 mmol/L；⑤空腹血高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)<1.04 mmol/L。以上五項中符合三項或三項以上即可診斷。銀屑病診斷標準：依據(jù)《皮膚性病學(xué)第8版》，將銀屑病分為尋常型、膿皰型、關(guān)節(jié)病型、紅皮病型。本研究選擇尋常型銀屑病，其主要臨床表現(xiàn)為紅斑、丘疹、脫屑，刮去鱗屑可見薄膜現(xiàn)象、刮去薄膜可見點狀出血(Auspitz征)。

1.1.2病例選擇標準：納入標準：①符合各組診斷標準；②18～75歲；③患者知情同意。排除標準：①合并急性或慢性炎癥疾病者；②合并有嚴重的免疫系統(tǒng)疾病者；③合并有危及生命的急性病癥者或心、腦、肝、腎等重要臟器疾病者；④處于妊娠或哺乳期；⑤癌癥患者；⑥尋常型銀屑病患者近2個月內(nèi)系統(tǒng)服用維A酸、糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑等藥物、接受光化學(xué)治療，近2周內(nèi)外用維A酸、糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑等藥物。

1.2方法

1.2.1一般資料收集：由專人記錄性別、年齡、病程，測量身高與體重計算體重指數(shù)(BMI)，由腋中線髂骨上緣與第十二肋骨下緣連線的中點繞腹一周測量腰圍，用水銀血壓計測量收縮壓與舒張壓。

1.2.2血液標本采集：所有患者均禁食9 h后于清晨自肘靜脈抽取靜脈血3～5 ml，置于高壓消毒管中，2000 r/min離心15 min，小心吸取上層血清于EP管中置-70℃冰箱保存。

1.2.3生化及炎癥指標測定：用全自動生化分析儀測定空腹血清TG、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、HDL-C、FPG，放射免疫分析法測定空腹胰島素、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白介素-6(IL-6)，并用穩(wěn)態(tài)模型公式FPG×Fins/22.5計算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測Chemerin，試劑盒由北京普諾欣生物科技有限公司提供，預(yù)計標準品線性回歸與預(yù)期濃度相關(guān)系數(shù)R≥0.99，靈敏度<1.0 ng/ml。

1.2.4銀屑病嚴重程度評估：采用傳統(tǒng)銀屑病皮損面積和嚴重程度指數(shù)(PASI)評分進行評估。

2 結(jié)果

2.1一般資料 共120例，男86例(71.67%)，女34例(28.33%)，男：女為2.53∶1；年齡19～72(46.51±10.36)歲。將PSMS 60例作為觀察組，將單純尋常型銀屑病60例作為對照組。兩組性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，觀察組體重指數(shù)、腰圍、血壓高于對照組(P<0.01)。見表1。

表1 兩組尋常型銀屑病一般情況比較

注:觀察組為尋常型銀屑病合并代謝綜合征患者，對照組為單純尋常型銀屑病患者；bP<0.01

2.2血清Chemerin水平 觀察組血清Chemerin為(135.29±21.14)ng/ml，對照組為(109.68±23.31)ng/ml。觀察組血清Chemerin水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=4.4576,P<0.01)。

2.3血清hs-CRP、IL-6水平及PASI評分 觀察組血清hs-CRP、IL-6水平及PASI評分均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

2.4代謝指標 觀察組FPG、FINS、HOMA-IR、TG、TC、LDL-C水平均高于對照組，HDL-C水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)。見表3。

表2 兩組尋常型銀屑病炎性指標及PASI 評分比較

注:觀察組為尋常型銀屑病合并代謝綜合征患者，對照組為單純尋常型銀屑病患者；hs-CRP為超敏C反應(yīng)蛋白，IL-6為白介素-6，PASI為銀屑病皮損面積和嚴重程度指數(shù)；bP<0.01

表3 兩組尋常型銀屑病代謝指標比較

注：觀察組為尋常型銀屑病合并代謝綜合征患者，對照組為單純尋常型銀屑病患者；FPG為空腹血糖，F(xiàn)ins為空腹胰島素，HOMA-IR為胰島素抵抗指數(shù)，TG為甘油三酯，TC為總膽固醇，LDL-C為低密度脂蛋白膽固醇，HDL-C為高密度脂蛋白膽固醇；與對照組比較，aP<0.05,bP<0.01

2.5觀察組血清Chemerin水平與各指標的相關(guān)性

2.5.1簡單相關(guān)分析：觀察組血清Chemerin水平與BMI、腰圍、TG、LDL-C、hs-CRP、IL-6及PASI呈正相關(guān)(P<0.05)。

2.5.2多元逐步回歸分析：以血清Chemerin濃度為因變量，以BMI、腰圍、TG、LDL-C、hs-CRP、IL-6及PASI作為自變量作多元逐步回歸分析，結(jié)果顯示hs-CRP、IL-6、TG、腰圍為血清Chemerin水平的影響因素(β=0.302、0.352、0.250、0.226，P=0.002、<0.001、0.013、0.041)。

3 討論

隨著相關(guān)研究的深入，研究者們發(fā)現(xiàn)銀屑病在引起皮膚改變的同時，在其慢性病程中也會發(fā)生如MS、心血管疾病等系統(tǒng)性病變[8]。許多臨床研究及流行病學(xué)調(diào)查證實銀屑病與MS存在較強的關(guān)聯(lián)性，但具體機制尚未明確。近年來，隨著轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)及多學(xué)科交叉思維策略的發(fā)展，針對銀屑病與MS的相關(guān)性研究也逐漸成為臨床關(guān)注的重點。

目前研究證明銀屑病是一種免疫介導(dǎo)性炎性疾病，各種細胞因子通過免疫級聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致銀屑病病理改變[9]。在炎癥狀態(tài)下體內(nèi)炎性因子大量分泌，通過干擾胰島素信號通路、促進氧化應(yīng)激、加重血管內(nèi)皮損傷等促進心血管疾病的發(fā)生與發(fā)展。本研究選取hs-CRP與IL-6作為反應(yīng)炎癥程度的指標，其中CRP是臨床最有效的炎癥標志物，其濃度與炎癥狀態(tài)呈正相關(guān)，而hs-CRP是經(jīng)過技術(shù)改良，采用超敏感檢技術(shù)檢測低水平炎癥的靈敏指標；IL-6是一種主要由單核巨噬細胞、內(nèi)皮細胞和淋巴細胞分泌的多效應(yīng)細胞因子，在免疫反應(yīng)、急性期反應(yīng)、造血調(diào)節(jié)中都發(fā)揮重要作用。本研究結(jié)果顯示，觀察組hs-CRP、IL-6水平及PASI評分均高于對照組，提示PSMS患者與未合并MS者比較，在皮損病變嚴重程度加重的同時體內(nèi)炎癥狀態(tài)也更為嚴重，發(fā)生心血管疾病等嚴重系統(tǒng)性疾病的風(fēng)險增加，其控制也更為困難。

Chemerin是近年來發(fā)現(xiàn)的一個新型脂肪因子，最早被發(fā)現(xiàn)的功能是參與炎性反應(yīng)，因此也被視作是一種炎性因子。有研究表明，Chemerin與多種系統(tǒng)性疾病的發(fā)生、發(fā)展具有相關(guān)性，其可能是連接這些疾病的關(guān)鍵因素，以及相關(guān)疾病治療的新靶點[10-14]。眾多研究結(jié)果均顯示，Chemerin在MS中發(fā)揮著重要作用，但其具體作用機制仍不明確且相關(guān)因素尚存有爭議[15-17]。關(guān)于Chemerin與銀屑病關(guān)系的研究也由來已久，編碼Chemerin的基因最初是由Nagpal等[18]發(fā)現(xiàn)的，直到2007年才首次被Bozaoglu等[19]通過信號序列捕獲技術(shù)鑒定出來，隨后鄭焱等[20]報道了在銀屑病皮損邊緣Chemerin水平明顯增高。但是關(guān)于血清Chemerin水平的研究結(jié)果仍存有爭議，有研究顯示銀屑病患者血清Chemerin水平較正常人群高[21]，相反，Xue等[22]則報道銀屑病患者血清中Chemerin水平顯著低于健康人群。本研究結(jié)果顯示，觀察組血清Chemerin水平高于對照組，提示Chemerin參與了銀屑病與MS的病理過程，并且與二者合并發(fā)病有關(guān)。簡單線性相關(guān)分析表明，觀察組血清Chemerin濃度與BMI、腰圍、TG、LDL-C、hs-CRP、IL-6、PASI均呈線性正相關(guān)，提示Chemerin水平升高反映了肥胖、脂代謝紊亂、炎癥及銀屑病病情嚴重程度的加重，這些狀態(tài)的加重不僅反映了銀屑病病情的惡化，給銀屑病的治療增加難度，也同時提示了心血管事件發(fā)生風(fēng)險的增高。多元逐步回歸分析顯示，hs-CRP、IL-6、TG、腰圍是血清Chemerin水平的影響因素，其中對血清Chemerin水平影響最大的是IL-6，其次是hs-CRP，故推測Chemerin可能通過參與炎性反應(yīng)影響PSMS的發(fā)病及進展。

綜上所述，Chemerin參與了PSMS的發(fā)生及發(fā)展，參與途徑可能是二者共同的炎性反應(yīng)通路，并且其血清水平與肥胖、脂代謝紊亂、炎癥及銀屑病嚴重程度密切相關(guān)。但本研究研究樣本較小、研究場所單一，關(guān)于銀屑病與MS相關(guān)性及機制的研究，仍需大樣本、多中心臨床及基礎(chǔ)研究證實。

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