基于數(shù)據(jù)挖掘的2型糖尿病腎病用藥規(guī)律分析

郭燕周,張 蕾,王小雨,馬建偉

糖尿病腎病是糖尿病微血管并發(fā)癥之一,也是糖尿病患者主要的死亡原因之一[1-6]，該病早期癥狀不明顯，患者就診時(shí)多已到中晚期，病情復(fù)雜，治療困難。目前西醫(yī)對(duì)糖尿病腎病早期的治療主要采用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)等藥物及低蛋白飲食等治療，但療效尚不滿意。晚期雖可行血液透析或腎移植，但價(jià)格昂貴。中醫(yī)擅長(zhǎng)辨證施治,個(gè)體化、綜合化、多靶點(diǎn)治療，優(yōu)勢(shì)明顯。本研究采用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，對(duì)空軍總醫(yī)院中醫(yī)科治療2型糖尿病腎病用藥規(guī)律進(jìn)行分析整理，總結(jié)用藥經(jīng)驗(yàn)，為以后的研究提供借鑒。

1 資料與方法

1.1中藥復(fù)方來(lái)源 所有中藥復(fù)方均來(lái)自空軍總醫(yī)院中醫(yī)科住院的2型糖尿病腎病患者的病歷，共計(jì)60份。

1.2西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：按照1999年WHO推薦的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。①有糖尿病癥狀，隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L；②空腹血糖≥7.0 mmol/L；③糖耐量試驗(yàn)(OGTT)后2 h血糖≥11.1 mmol/L。符合其中的一項(xiàng)即可診斷。無(wú)糖尿病癥狀者，需擇日重復(fù)檢查。

1.2.2糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2013年版)》標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行[7]。

1.3病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1納入標(biāo)準(zhǔn)：①以2型糖尿病腎病為第一診斷者；②住院期間首次有效的口服方劑(療效依據(jù)查房記錄判定)；③數(shù)據(jù)完整者。

1.3.2排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他類型急慢性腎病處方；②糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷等急性并發(fā)癥以及急性心肌梗死、心力衰竭、突發(fā)腦血管意外等危重患者；③惡性腫瘤及妊娠期或哺乳期婦女；④口服中藥無(wú)效者。

1.4數(shù)據(jù)收集及預(yù)處理 將入選的病歷相關(guān)資料填入2型糖尿病腎病病案簡(jiǎn)表中，內(nèi)容包括病案號(hào)、姓名、性別、年齡、所用方藥。參照《中醫(yī)藥學(xué)名詞》對(duì)中藥進(jìn)行規(guī)范化處理，如公英→蒲公英、元胡索→延胡索、元參→玄參等。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用EXCEL建立數(shù)據(jù)庫(kù)，采用雙人錄入的方法錄入數(shù)據(jù)并校正。采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)單味中藥及中藥類別等各頻次統(tǒng)計(jì)采用頻數(shù)分布分析。采用rapidminer 6.5統(tǒng)計(jì)軟件,通過(guò)fp-growth方法分析藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則，設(shè)置支持度≥30%,置信度≥80%,對(duì)中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，分析二味、三味藥物間的配伍關(guān)系，尋找藥對(duì)及核心藥物。

2 結(jié)果

2.1用藥頻數(shù)分析 60例2型糖尿病腎病病歷收錄60首方劑，使用中藥143種，藥物出現(xiàn)總頻次達(dá)1069次。依照頻率=藥物出現(xiàn)頻數(shù)/方劑總數(shù)×100%的公式計(jì)算，按照出現(xiàn)頻率從高到低排序，提取出現(xiàn)頻率>20%的藥物共30味。2型糖尿病腎病用藥頻次排在前15味的中藥從高到低依次是：生黃芪、茯苓、生地黃、澤瀉、山藥、山萸肉、牡丹皮、當(dāng)歸、石韋、澤蘭、水紅花子、芡實(shí)、黨參、地龍、熟地黃。見(jiàn)表1。按照符合經(jīng)方中2/3以上藥物統(tǒng)計(jì)，常用方劑有：六味地黃湯、參芪地黃湯、萆薢分清飲、當(dāng)歸補(bǔ)血湯、四妙散、八珍湯、豬苓湯等。

表1 60首2型糖尿病腎病方劑用藥頻次前30位的中藥

2.2藥物功效分類 按功效分類統(tǒng)計(jì)，2型糖尿病腎病中藥類別出現(xiàn)頻次較多的有補(bǔ)虛藥、利水滲濕藥、清熱藥、活血化瘀藥，其余依次為收澀藥、平肝熄風(fēng)藥、解表藥等。見(jiàn)表2。

表2 60首2型糖尿病腎病方劑用藥類別頻次

注:補(bǔ)虛藥包括補(bǔ)氣藥(155次，14.50%)、補(bǔ)血藥(64次，5.99%)、補(bǔ)陽(yáng)藥(34次，3.18%)、補(bǔ)陰藥(20次，1.87%)

2.3中藥歸經(jīng) 對(duì)前30位使用頻率較高的中藥進(jìn)行歸經(jīng)頻率統(tǒng)計(jì)，從高到低依次為脾經(jīng)(23次，30.26%)、腎經(jīng)(18次，23.68%)、肝經(jīng)(15次，19.74%)、肺經(jīng)(11次，14.47%)、心經(jīng)(9次，11.84%)。

2.4中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則 對(duì)2型糖尿病腎病中藥進(jìn)行兩藥、三藥關(guān)聯(lián)分析，共得到關(guān)聯(lián)規(guī)則26條，其中兩藥關(guān)聯(lián)14條，三藥關(guān)聯(lián)12條。其中兩藥關(guān)聯(lián)支持度高低依次有澤瀉→茯苓、茯苓→生黃芪、生地黃→生黃芪、澤蘭→澤瀉、水紅花子→生黃芪等。見(jiàn)表3。三藥關(guān)聯(lián)支持度從高到低依次是有茯苓+澤瀉→生黃芪、山茱萸→生黃芪+澤瀉、茯苓+澤瀉→山茱萸等。見(jiàn)表4。2型糖尿病腎病關(guān)聯(lián)藥物較多的中藥有生黃芪、茯苓、澤瀉、山茱萸、生地黃、牡丹皮、澤蘭、當(dāng)歸、石韋、水紅花子。

表3 60首2型糖尿病腎病方劑中兩藥關(guān)聯(lián)規(guī)則表

3 討論

數(shù)據(jù)挖掘是指從大量數(shù)據(jù)中挖掘有趣模式和知識(shí)的過(guò)程[8]。常用的數(shù)據(jù)挖掘方法有聚類分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、決策樹(shù)、無(wú)尺度網(wǎng)絡(luò)分析等。本研究應(yīng)用rapidminer 6.5軟件對(duì)中藥進(jìn)行兩味藥、三味藥配伍情況進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，從不同配伍層次研究臨床醫(yī)家的組方規(guī)律。

表4 60首2型糖尿病腎病方劑中三藥關(guān)聯(lián)規(guī)則表

從用藥頻次來(lái)看，生黃芪、茯苓、生地黃、澤瀉、山藥、山萸肉、牡丹皮、當(dāng)歸、石韋、澤蘭10味藥使用頻率>50%，表明這10味藥是治療2型糖尿病腎病的核心藥物。從組方來(lái)看是參芪地黃湯加減而成。參芪地黃湯出自《沈氏尊生書(shū)》，由六味地黃湯去澤瀉加人參、生黃芪、姜、棗而成。最早是由時(shí)振聲教授用來(lái)治療慢性腎炎蛋白尿氣陰兩虛證的患者[9]，后成為中醫(yī)防治指南治療糖尿病腎病氣陰兩虛證推薦的方劑[10]，也是現(xiàn)代著名腎病醫(yī)家聶莉芳教授治療該病的基礎(chǔ)方[11]。有研究認(rèn)為，糖尿病腎病病機(jī)基礎(chǔ)為腎虛腎絡(luò)瘀阻，乃本虛標(biāo)實(shí)之癥[12-13]。早期以氣陰兩虛(脾腎虧虛)、脈絡(luò)瘀結(jié)為主，隨著病情進(jìn)展，氣虛、陰虛進(jìn)一步虧損，逐漸出現(xiàn)陽(yáng)虛(脾腎陽(yáng)虛)，瘀血阻絡(luò)，后期陰陽(yáng)兩虛，脈絡(luò)閉阻，濁毒痰濕內(nèi)蘊(yùn)，同時(shí)強(qiáng)調(diào)，該病病程較長(zhǎng)，是以“久病必瘀，久病入絡(luò)”,導(dǎo)致腎絡(luò)瘀阻[14]。呂仁和等[15]認(rèn)為最終形成“微型癥瘕”,使腎功能進(jìn)一步受損，故其主張分期論治，以滋腎、活血通絡(luò)為大法，兼以清熱、利濕、解毒等治療，活血通絡(luò)應(yīng)貫穿病程的始終。滋腎多以參芪地黃湯為基礎(chǔ)方加減，活血多用丹參、紅花、水紅花子等藥。

從藥物功效分類看，排在前四位的藥物是補(bǔ)虛藥、利水滲濕藥、清熱藥、活血化瘀藥，經(jīng)查證病歷資料發(fā)現(xiàn)，本次納入的2型糖尿病腎病患者Ⅲ～Ⅴ期占80%，大多已進(jìn)入糖尿病失代償期。馬建偉等[16]認(rèn)為該階段病機(jī)是正虛標(biāo)實(shí)，腎氣陰兩虛向脾腎陽(yáng)虛和陰陽(yáng)兩虛轉(zhuǎn)化，濁毒正在形成、蔓延，瘀血加重，濕濁內(nèi)聚，濁瘀互結(jié)，壅遏氣機(jī)，故治療除滋腎通絡(luò)之外，要重視清熱利濕、祛濁解毒?？梢?jiàn)糖尿病腎病治療應(yīng)分期論治，不同階段治療側(cè)重點(diǎn)不同，但腎虛絡(luò)阻總體病機(jī)不變，故治療仍以滋腎活血通絡(luò)為大法，兼以清熱、利濕、解毒等治療。

從兩藥關(guān)聯(lián)情況可以看出，澤瀉→茯苓支持度最高(70%)，提示該藥對(duì)使用頻率較高，澤瀉甘寒，入腎、膀胱經(jīng)，利水、滲濕、瀉熱，祛腎中之邪水；茯苓甘淡平，入心、脾、肺經(jīng)，補(bǔ)益心脾，淡滲利濕，輔助山藥、山茱萸、生地黃等共奏滋補(bǔ)腎陰之效，同時(shí)二藥是五苓散中的藥物，還可與溫陽(yáng)利水等藥配伍治療水腫之病。茯苓→生黃芪配伍，可健脾、益氣、利水。生地黃→生黃芪配伍，主要針對(duì)氣陰兩虛之癥，糖尿病腎病早期及早中期均以氣陰兩虛為主，隨著病情進(jìn)展出現(xiàn)陽(yáng)虛、陰陽(yáng)兩虛等嚴(yán)重證候，故兩藥配伍，可治可防，正對(duì)糖尿病腎病之病機(jī)。澤蘭→澤瀉配伍，前者既可活血化瘀，又可利尿消腫；后者既可利水滲濕，又可瀉熱，二者配伍，對(duì)水腫兼有血瘀之證者效果頗佳[17]。水紅花子→生黃芪配伍，前者可破血消積，改善腎臟微循環(huán)，后者可益氣升陽(yáng)，助前者消散腎臟“微型癥瘕”[14]。有研究證實(shí)，三藥關(guān)聯(lián)中生地黃+生黃芪→水紅花子能明顯抑制高糖誘導(dǎo)的腎小球系膜增生，具有延緩糖尿病腎病進(jìn)展的功效[18]。

綜上所述，糖尿病腎病用藥規(guī)律主要是以補(bǔ)益、利水滲濕、活血、清熱之品居多，藥物歸經(jīng)多以脾、腎兩經(jīng)為主，藥物之間關(guān)聯(lián)多以參芪地黃湯的組方為核心；治療按分期論治，以滋腎(補(bǔ)氣養(yǎng)陰)、活血通絡(luò)為大法，兼以清熱、利濕、解毒等治療，活血通絡(luò)貫穿病程的始終，為臨床用藥提供了參考依據(jù)。但本研究為回顧性研究，樣本量較小，研究結(jié)論有一定局限性，糖尿病腎病中醫(yī)用藥規(guī)律有待醫(yī)家同道進(jìn)一步深入探討。

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