中國侵襲性曲霉菌病流行病學(xué)現(xiàn)狀

徐媛 陳敏 廖萬清

(第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院皮膚科，上海 200003)

近年來由于各種免疫抑制劑的使用、器官移植的開展、HIV人群的增多，侵襲性曲霉菌病 (IA)的發(fā)病率明顯上升，已成為僅次于侵襲性念珠菌病的第2位深部真菌感染。IA是1種機(jī)會(huì)性真菌感染，診斷困難，并有極高的死亡率?，F(xiàn)中國尚缺乏關(guān)于IA的大型多中心流行病學(xué)調(diào)查研究，本文就中國目前有關(guān)IA的流行病學(xué)研究情況概述如下。

1 病原學(xué)特點(diǎn)

曲霉菌屬于無性繁殖的絲狀真菌[1]，其在自然界中無處不在，常見于濕潤的土壤或農(nóng)業(yè)環(huán)境中，也可見于谷類、發(fā)霉的面包、其他腐爛物等[2]。它們對生長環(huán)境的要求不高，能在6～55℃以及相對低濕度的環(huán)境中生長[1]。曲霉能產(chǎn)生大量的孢子，并可通過空氣傳播進(jìn)行大范圍的擴(kuò)散。2014年楊蓉婭[3]報(bào)道醫(yī)院內(nèi)的空氣、物體表面、自來水等環(huán)境中均發(fā)現(xiàn)了曲霉菌，表明臨床患者的感染很可能來自醫(yī)院內(nèi)環(huán)境。另外國際研究報(bào)道氣溫變化可影響曲霉的生長以及空氣中孢子的濃度[4]，這很可能造成不同氣候地區(qū)間曲霉感染的差異。雖然我國尚無關(guān)于不同氣候地區(qū)間曲霉感染的大型對比研究，但國內(nèi)1項(xiàng)研究表明伴基礎(chǔ)疾病的患者感染侵襲性肺曲霉菌病 (IPA)有季節(jié)性的差異，這可能與基礎(chǔ)疾病的季節(jié)性變化相關(guān)[5]。

目前世界上已發(fā)現(xiàn)約有800種曲霉[1]，約30種曲霉可引起人類感染，其中常見的曲霉有煙曲霉、黃曲霉、黑曲霉、土曲霉以及構(gòu)巢曲霉等[6]。

2 流行病學(xué)

IA的發(fā)病率不斷上升。據(jù)保守估計(jì)，目前全球有29萬例慢性肺曲霉病 (CPA)患者，484萬例過敏性支氣管肺曲霉病 (APBA)患者，其中中國約有4萬例CPA患者，49萬例APBA患者[7]。目前歐洲約有6萬例IA患者，而中國IA患者至少16萬例[8]。同時(shí)IA是1種嚴(yán)重的致死性感染，全球IA的死亡率為30%～95%[9]，中國的死亡率為39%～100%[5,10]，死亡率的高低主要與基礎(chǔ)疾病、感染部位、治療、耐藥情況等有關(guān)。大量人群受累以及不斷增加的發(fā)病率和極高的死亡率對國家和個(gè)人均造成了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

IA是機(jī)會(huì)性真菌感染，容易合并感染于器官移植、中性粒細(xì)胞減少癥、腫瘤、使用免疫抑制劑、慢性肺部疾病、HIV、糖尿病等患者，但近年來無基礎(chǔ)疾病患者感染IA的報(bào)道不斷增加[5,11-12]。目前國內(nèi)研究報(bào)道IPA患者中無基礎(chǔ)疾病患者約占20%[5]。

與國際報(bào)道一致[12]，國內(nèi)多個(gè)研究表明肺部真菌感染中曲霉菌感染最多見 (37.9%～57%)[13-15]，同時(shí)曲霉菌感染最常見于肺部 (71.9%)[16]。我國曲霉菌感染中，煙曲霉感染最多見 (46%～60%)，其次為黃曲霉 (27%～36%)、黑曲霉 (2%～8%)、土曲霉 (2%～7%)等[16-18]。值得注意的是，雖然黑曲霉屬占曲霉菌感染中的第3位，但在耳真菌病中是最常見的致病菌。2015年李若瑜研究報(bào)道中國黑曲霉屬中塔賓曲霉 (A.tubingensis)和黑曲霉 (A.niger)均是耳真菌病的最主要致病菌，且兩者所占比例無差別[19]。同國際報(bào)道一致[20]，煙曲霉雖仍是IA主要致病菌，但近年來比例有所下降，而黃曲霉、黑曲霉、土曲霉等非煙曲霉報(bào)道例數(shù)不斷增加[16]。同時(shí)一些少見曲霉菌感染的報(bào)道也在增加，例如廖萬清報(bào)道了國內(nèi)外首例具多育現(xiàn)象的米曲霉引起肺曲霉球病[21]，以及首例聚多曲霉引起的阻塞性支氣管曲霉菌病[22]，這可能與菌種鑒定技術(shù)的不斷發(fā)展有關(guān)。

自1997年首次報(bào)道伊曲康唑耐藥煙曲霉以來，全球?qū)蝾惸退師熐沟膱?bào)道不斷增加。目前我國唑類耐藥煙曲霉的突變率為1.4%～5.6%[18,23-24]，與國際報(bào)道類似 (2.1%～8%)[24]。國內(nèi)外研究均表明大部分的煙曲霉唑類耐藥機(jī)制均與Cyp51A基因有關(guān)，并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了至少15個(gè)耐藥相關(guān)的突變位點(diǎn)，例如：TR34/L98H、TR46/Y121F/T289A、G54、G138、M220、G432、G448等[8,24]。2007年荷蘭首次發(fā)現(xiàn)TR34/L98H突變后，2011年我國在ARTEMIS全球監(jiān)測研究中首次發(fā)現(xiàn)該突變的煙曲霉菌株，其與多唑類耐藥相關(guān)[6,25]。同國際研究報(bào)道一致[26]，TR34/L98H突變是我國最常見的煙曲霉唑類耐藥機(jī)制，主要分布在東南和華北地區(qū)[8,23-24]。2011年荷蘭首次發(fā)現(xiàn)煙曲霉中TR46/Y121F/T289A突變后，2015年我國首次發(fā)現(xiàn)該突變，其與伏立康唑耐藥密切相關(guān)[27-28]。國外研究提示煙曲霉Cyp51A基因相關(guān)的耐藥機(jī)制中，TR46/Y121F/T289A突變比例僅次于TR34/L98H，雖然我國尚缺乏TR46/Y121F/T289A突變的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，但報(bào)道例數(shù)不斷上升，需繼續(xù)監(jiān)測該位點(diǎn)突變情況[26,29]。

黃曲霉雖是IA的第2位致病菌，但是有關(guān)其耐藥的報(bào)道遠(yuǎn)少于煙曲霉。值得注意的是，2012年李若瑜[30]首次報(bào)道了臨床上伏立康唑耐藥的黃曲霉，并證實(shí)Cyp51C基因中T788G位點(diǎn)突變與伏立康唑耐藥密切相關(guān)。隨著非煙曲霉唑類耐藥的出現(xiàn)，我國需進(jìn)一步加強(qiáng)對曲霉耐藥的監(jiān)測。

3 診 斷

由于曲霉感染無特異性表現(xiàn)，且致病菌檢出時(shí)間較長，故IA的早期診斷十分困難且易誤診。國內(nèi)研究報(bào)道IPA誤診率可高達(dá)73%[31]。根據(jù)2008年歐洲癌癥-侵襲性真菌感染治療研究協(xié)作組和美國國立變態(tài)反應(yīng)和感染病研究院真菌研究組 (EORTC/MSG)修訂的侵襲性真菌感染臨床研究標(biāo)準(zhǔn)化分級[32]，曲霉病的診斷分為3級：確診、擬診和疑診。目前診斷方法有：鏡檢、培養(yǎng)、組織病理學(xué)、影像學(xué)、半乳甘露聚糖抗原 (GM試驗(yàn))、1,3-β-D葡聚糖抗原 (G試驗(yàn))、核酸檢測 (PCR)等。最近國外研發(fā)了一種快速診斷IA的免疫層析測流裝置 (LFD),具有較高的敏感性和特異性[33]，目前英國已批準(zhǔn)上市，但我國暫未批準(zhǔn)。

4 治 療

既往我國指南將伊曲康唑作為IA的首選治療藥物[34]，但是越來越多的國內(nèi)外研究表明伏立康唑相比兩性霉素B和伊曲康唑可更加明顯降低死亡率[10-11,35-36]。2016年更新的美國感染病學(xué)會(huì)臨床實(shí)用指南推薦伏立康唑?yàn)镮A的首選治療藥物，兩性霉素B、卡泊芬凈、伊曲康唑等作為備選，另外卡泊芬凈推薦用于危重患者的治療，必要時(shí)聯(lián)合用藥以及結(jié)合手術(shù)治療[37]。目前國內(nèi)部分地區(qū)治療藥物的選擇上仍參差不齊，需進(jìn)一步加大IA治療指南的推廣力度。

5 總 結(jié)

侵襲性曲霉菌病是重要的機(jī)會(huì)性深部真菌感染。曲霉菌可廣泛分布于自然環(huán)境中，可接觸大量人群，尤其導(dǎo)致免疫受損人群的感染。隨著中國免疫抑制人群的不斷增加，侵襲性曲霉菌病的發(fā)病率也不斷上升，這將影響我國人民的健康并造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。其次，由于早期診斷仍較困難以及缺少高效性的治療措施，導(dǎo)致侵襲性曲霉菌病的死亡率仍較高。近年來唑類耐藥煙曲霉及非煙曲霉感染的報(bào)道均不斷增加，大部分耐藥機(jī)制均與Cyp51基因相關(guān)。綜上所述，侵襲性曲霉菌病已嚴(yán)重危害人類健康，臨床醫(yī)師應(yīng)高度注意深部曲霉菌感染，尤其是伴有免疫受損的高?；颊?，對可疑感染及時(shí)進(jìn)行真菌培養(yǎng)鑒定及藥敏試驗(yàn)，并對耐藥菌株行耐藥基因檢測，以助于早期診斷和有效治療。同時(shí)全國各地需繼續(xù)監(jiān)測侵襲性曲霉菌病的感染情況，及時(shí)掌握曲霉菌感染現(xiàn)狀及趨勢。

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