心力衰竭中心肌細(xì)胞線粒體融合與分裂

趙強(qiáng)，劉芬，楊毅寧

（新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟中心，新疆烏魯木齊，830054）

心力衰竭（heart failure，HF）是一組由結(jié)構(gòu)性心臟病和（或）心臟本身功能異常引起心輸出量降低和/或心腔內(nèi)壓力升高的臨床綜合征，為各種心血管疾病的終末期表現(xiàn)，在世界范圍內(nèi)普遍高發(fā)。流行病學(xué)調(diào)查顯示，發(fā)達(dá)國(guó)家HF患病率約為1%-2%，70歲以上人群中這一比例更是高達(dá)10%以上[1,2]?！吨袊?guó)心血管病報(bào)告2016》指出，我國(guó)HF患病率約為1%，目前約有450萬(wàn)人罹患該疾病[3]。HF高患病率、高死亡率及高再住院率已對(duì)人類健康及公共衛(wèi)生服務(wù)系統(tǒng)造成重大威脅。目前較為公認(rèn)的HF發(fā)病機(jī)制主要包括神經(jīng)體液系統(tǒng)過(guò)度激活、免疫調(diào)節(jié)紊亂、能量代謝障礙、氧化應(yīng)激損傷等，其中，能量代謝和氧化應(yīng)激損傷機(jī)制均以線粒體為核心展開(kāi)，可見(jiàn)線粒體在HF中的核心地位。

心臟是人體中能量需求和消耗最多的器官，但心肌細(xì)胞內(nèi)ATP濃度卻很低，這就意味著心肌細(xì)胞必須不斷地合成ATP以維持正常的舒縮功能。線粒體是細(xì)胞內(nèi)氧化磷酸化、合成ATP的最主要場(chǎng)所，心肌細(xì)胞中含有大量線粒體。心肌細(xì)胞線粒體形態(tài)和功能對(duì)于維持正常的心臟結(jié)構(gòu)和功能至關(guān)重要，在心肌缺血、肥大、衰老和HF等多種心血管病理過(guò)程中均觀察到不同程度的線粒體損傷[4-7]。隨著顯微技術(shù)和報(bào)告熒光標(biāo)記手段的進(jìn)步，人們逐漸認(rèn)識(shí)到線粒體并非是靜態(tài)、結(jié)構(gòu)恒定、孤立的細(xì)胞器，而是通過(guò)不斷地融合與分裂進(jìn)行遷移、相互連接以及自我更新以適應(yīng)細(xì)胞狀態(tài)的變化，該過(guò)程即為線粒體動(dòng)力學(xué)（mitochondrial dynamics）[8,9]。近年來(lái)，線粒體融合與分裂過(guò)程在HF發(fā)病中的研究陸續(xù)展開(kāi)，本文對(duì)相關(guān)進(jìn)展作簡(jiǎn)要綜述。

1 線粒體融合與分裂的生理學(xué)作用

Davies和Ishihara相繼報(bào)道，敲除線粒體融合、分裂蛋白編碼基因會(huì)導(dǎo)致小鼠胚胎致死現(xiàn)象[10-12]，提示線粒體融合與分裂在維持機(jī)體生命活動(dòng)中發(fā)揮必不可缺的生理學(xué)功能?？傮w來(lái)說(shuō)，線粒體通過(guò)相互融合的方式對(duì)受損線粒體進(jìn)行修復(fù)，而自我分裂有利于清除不可修復(fù)的受損線粒體[13]。

線粒體融合包括：①動(dòng)力蛋白超家族鳥(niǎo)苷三磷酸酶（guanosine triphosphatases，GTPase）的重要成員線粒體融合蛋白（mitofusion，Mfn）以GTP非依賴的形式將毗鄰的兩個(gè)線粒體外膜相互拉近，②Mfn以 GTP依賴的形式介導(dǎo)外膜融合，③視神經(jīng)萎縮癥蛋白1（optic atrophy 1，OPA1）介導(dǎo)內(nèi)膜融合[14]。線粒體融合使線粒體與線粒體之間的相互聯(lián)系更為緊密，促進(jìn)線粒體內(nèi)代謝產(chǎn)物以及線粒體DNA通過(guò)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)進(jìn)行交換，有利于維持線粒體膜電位、修復(fù)線粒體DNA，并且具有促使線粒體間蛋白質(zhì)組分互補(bǔ)的實(shí)際意義[13,15]。通過(guò)融合，線粒體能夠在細(xì)胞能量不足時(shí)使其氧化磷酸化能力最大化，滿足細(xì)胞能量需求。相反，當(dāng)融合過(guò)程受阻時(shí)，線粒體膜電位、細(xì)胞氧耗以及線粒體DNA水平均降低。如果線粒體過(guò)度融合或者分裂缺乏時(shí)，線粒體將會(huì)聚集在細(xì)胞的局部，引起其他部位沒(méi)有線粒體，或者兩個(gè)受損線粒體進(jìn)行融合，均會(huì)影響線粒體功能[13,16]。此外，融合能夠使線粒體免受線粒體自噬等形式的清除，在心肌細(xì)胞中，顯性抑制Drp1或者M(jìn)fn1能夠防止線粒體過(guò)度分裂以及自噬[17,18]。

線粒體分裂的過(guò)程比融合更加直截了當(dāng)，分為“結(jié)扎”和“分離”兩步，有學(xué)者形象地將其比喻成“香腸制作過(guò)程”。線粒體分裂主要是GTPase家族成員動(dòng)力相關(guān)蛋白1（dynamin-related protein 1，Drp1）作用的結(jié)果。Drp1募集至線粒體外膜后，線粒體以GTP依賴的形式進(jìn)行收縮，最終將一個(gè)線粒體分離成為兩個(gè)子線粒體（daughter mitochondria）。為完成上述過(guò)程，線粒體內(nèi)可能存在一系列預(yù)處理反應(yīng)，但是具體分子機(jī)制還不清楚。線粒體分裂將不可修復(fù)的線粒體進(jìn)行碎片化處理、清除出細(xì)胞，以保持線粒體的質(zhì)量，保護(hù)線粒體網(wǎng)絡(luò)的正常功能。分裂出來(lái)的子線粒體如果保有正常膜電位，就能夠與其他線粒體進(jìn)行融合，繼續(xù)代謝產(chǎn)能；否則，將通過(guò)自噬的形式被清除出細(xì)胞。線粒體分裂對(duì)于線粒體DNA的重分配以及細(xì)胞有絲分裂中如何將線粒體運(yùn)輸至子代細(xì)胞等過(guò)程也十分必要。研究者發(fā)現(xiàn)，在細(xì)胞進(jìn)行有絲分裂的過(guò)程中，線粒體形態(tài)和數(shù)量均在不停地變化，尤其是在分裂中期能夠觀察到明顯的線粒體分裂現(xiàn)象，這對(duì)于細(xì)胞遺傳物質(zhì)傳遞非常關(guān)鍵。一旦線粒體分裂調(diào)控的機(jī)制失控或被破壞，線粒體分裂就會(huì)通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞凋亡、改變能量代謝穩(wěn)態(tài)等方式參與病理過(guò)程。

2 線粒體融合與分裂調(diào)控的分子機(jī)制

部分研究者認(rèn)為，由于內(nèi)部結(jié)構(gòu)獨(dú)具復(fù)雜性，心肌細(xì)胞（尤其是成年心肌細(xì)胞）內(nèi)線粒體融合與分裂活動(dòng)十分有限。然而，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明心臟中線粒體動(dòng)力蛋白家族各個(gè)分子表達(dá)水平均很高，提示心肌中的這些蛋白可能通過(guò)更為獨(dú)特和高效的方式進(jìn)行線粒體調(diào)控。

2.1 線粒體融合相關(guān)調(diào)控蛋白

線粒體外膜和內(nèi)膜融合是相對(duì)獨(dú)立的過(guò)程，由不同分子進(jìn)行調(diào)控，其中Mfn1和Mfn2介導(dǎo)外膜融合，而OPA1介導(dǎo)內(nèi)膜融合。Mfn與OPA1在結(jié)構(gòu)和作用方式具有高度相似性。Mfn1和Mfn2定位于線粒體外膜，二者都具有N末端的GTPase結(jié)構(gòu)域、C末端的疏水coiled-coil結(jié)構(gòu)域（HR1和HR2）以及疏水跨膜結(jié)構(gòu)域。Mfn的GTPase結(jié)構(gòu)域決定著它會(huì)以GTP依賴的方式參與線粒體融合，coiled-coil結(jié)構(gòu)域有利于與其他蛋白產(chǎn)生相互作用，而跨膜結(jié)構(gòu)域有助于錨定在線粒體外膜上。Mfn位于胞質(zhì)中的非跨膜部分與另一Mfn分子的coiled-coil結(jié)構(gòu)域相互作用，使兩個(gè)毗鄰線粒體外膜彼此靠近，形成一個(gè)連接，意味著融合開(kāi)始。盡管Mfn1和Mfn2在結(jié)構(gòu)上約有77%相似性，但它們對(duì)心肌細(xì)胞線粒體融合的調(diào)節(jié)效應(yīng)差異卻很大[13]。特異性敲除心肌Mfn1基因后，心肌細(xì)胞線粒體呈碎片化[19]；而敲除Mfn2基因后，心肌細(xì)胞線粒體則延長(zhǎng)[20]。與Mfn2相比，Mfn1的GTPase酶活性更高，具有更強(qiáng)的GTP依賴形式拉近兩個(gè)線粒體的能力[21]；同時(shí)，抑制Mfn1比抑制Mfn2會(huì)產(chǎn)生更多的碎片化線粒體，由此推斷Mfn1可能在外膜融合中的作用更為重要[22]。此外，Mfn2還存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/肌質(zhì)網(wǎng)，參與代謝調(diào)節(jié)以及病理性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激過(guò)程。

線粒體外膜融合后，由OPA1介導(dǎo)線粒體內(nèi)膜進(jìn)行融合。在細(xì)胞水平敲除Opa1基因雖然不會(huì)影響線粒體彼此靠近以及外膜融合的過(guò)程，但是會(huì)影響線粒體內(nèi)膜融合以及線粒體嵴的形態(tài)，引起線粒體膜電位坍塌、呼吸功能受損以及細(xì)胞色素C外漏[23]。與正常小鼠相比，Opa1+/-小鼠LVEF（Left ventricular ejection fraction，左室射血分?jǐn)?shù)）值更低，一年期HF發(fā)生率更高[24]。然而，過(guò)度表達(dá)OPA1也使心肌細(xì)胞線粒體呈現(xiàn)過(guò)度碎片化，產(chǎn)生細(xì)胞毒性[25]，提示OPA1對(duì)線粒體融合調(diào)控是在一定范圍內(nèi)進(jìn)行的。另外，在缺少M(fèi)fn1存在的情況下，OPA1并不能促進(jìn)線粒體融合，說(shuō)明內(nèi)膜和外膜融合過(guò)程間還存在一定聯(lián)系[25]。哺乳動(dòng)物體內(nèi)，OPA1主要以長(zhǎng)OPA1（long OPA1 protein structure，L-OPA1）和短OPA1（short OPA1 protein structure，S-OPA1）兩種形式存在。在腸肽酶OMA1和i-AAA蛋白水解酶YME1L作用下， L-OPA1可被水解成S-OPA1，前者錨定于線粒體內(nèi)膜上調(diào)節(jié)內(nèi)膜融合，而后者位于膜間隙，促進(jìn)線粒體片段化及分裂[26]。OMA1和YME1L含量的平衡對(duì)于OPA1調(diào)節(jié)線粒體融合的作用至關(guān)重要，特異性敲除心肌組織中Yme1l基因后能夠使OMA1活性增強(qiáng)，最終導(dǎo)致擴(kuò)張型心肌病以及HF[27]。

2.2 線粒體分裂相關(guān)調(diào)控蛋白

哺乳動(dòng)物體內(nèi)調(diào)控線粒體外膜分裂蛋白包括Drp1、線粒體分裂蛋白1（mitochondrial fission 1，F(xiàn)is1）、線粒體分裂因子（mitochondrial fission factor，Mff）、MiD49及MiD51等，內(nèi)膜分裂調(diào)控蛋白有S-OPA1和線粒體蛋白18（mitochondrial protein 18kDa，MTP18）等。

Drp1是調(diào)節(jié)線粒體分裂最主要的蛋白，具有氨基酸末端的GTPase結(jié)構(gòu)域、C末端的GTPase作用結(jié)構(gòu)域和中間域。正常情況下，絕大部分的Drp1位于細(xì)胞漿內(nèi)，需要移位至線粒體外膜上才能夠發(fā)揮調(diào)控分裂的作用。被募集到線粒體外膜的Drp1分子自我聚集后進(jìn)行螺旋收縮，結(jié)扎和分離線粒體外膜和內(nèi)膜[28,29]。在正?；蛘邞?yīng)激狀態(tài)下，下調(diào)Drp1水平均導(dǎo)致心肌細(xì)胞內(nèi)去極化線粒體數(shù)量增加。在心肌缺血損傷模型中，PKA磷酸化Drp1 Ser637位點(diǎn)能夠抑制胞質(zhì)內(nèi)Drp1向線粒體外膜轉(zhuǎn)位并且抑制其GTPase活性，減輕線粒體過(guò)度分裂程度[30]。鈣離子介導(dǎo)的Drp1 Ser637去磷酸化，則會(huì)使Drp1向線粒體外膜移位增多，促進(jìn)線粒體分裂[31]。在心肌損傷再灌注階段，Pim-1和PKCδ分別能夠磷酸化Drp1的Ser637和Ser616位點(diǎn)，使其活化，其中Pim-1活化具有心肌細(xì)胞線粒體完整性及心肌保護(hù)作用，而PKCδ則恰恰相反[32,33]。

由于Drp1缺乏疏水跨膜結(jié)構(gòu)域，必須與其他的受體蛋白綁定才能被募集到線粒體外膜[34]。Fis1是首個(gè)較為公認(rèn)的線粒體受體蛋白，錨定于線粒體外膜。在酵母菌中，F(xiàn)is1的N末端結(jié)構(gòu)域能夠與配體蛋白Mdv1、Caf4相結(jié)合并產(chǎn)生相互作用，促進(jìn)Dnm1（即哺乳動(dòng)物Drp1分子）-GTP寡聚體的合成與裝配，參與調(diào)控線粒體分裂[35,36]。迄今為止，哺乳動(dòng)物體內(nèi)并未發(fā)現(xiàn)這些配體蛋白，因此Drp1與Fis1之間的具體作用方式還不清楚。研究表明，F(xiàn)is1過(guò)表達(dá)確實(shí)能夠誘導(dǎo)線粒體分裂，然而，部分細(xì)胞（如宮頸癌細(xì)胞和結(jié)腸癌細(xì)胞株）敲除Fis1基因并不會(huì)影響線粒體募集Drp1以及分裂的過(guò)程[37]。由此提示，F(xiàn)is1并不是唯一參與線粒體招募Drp1過(guò)程的分子。Mff、MiD49、MiD51也錨定于線粒體外膜上，與Drp1移位關(guān)系密切。哺乳動(dòng)物體內(nèi)，Mff與Drp1共定位于線粒體上，敲減Mff后會(huì)阻礙Drp1向線粒體移位，使線粒體延長(zhǎng)；而Mff過(guò)表達(dá)則會(huì)促進(jìn)線粒體募集Drp1，導(dǎo)致線粒體分裂增加[37]。MiD49和MiD51能夠以類似Drp1的作用方式在線粒體表面聚集、形成環(huán)狀物對(duì)線粒體進(jìn)行分割，也可以直接將Drp1招募至線粒體表面，敲低MiD49和MiD51會(huì)減弱Drp1的作用，促進(jìn)線粒體融合[38]。

目前，Drp1介導(dǎo)的線粒體外膜收縮是否足以引起內(nèi)膜分裂還不清楚，但S-OPA1和MTP18參與了線粒體內(nèi)膜分裂的調(diào)控。如前所述，S-OPA1是OMA1和YME1L水解L-OPA1的產(chǎn)物，細(xì)胞缺乏SOPA1仍可出現(xiàn)線粒體融合，但是當(dāng)S-OPA1異位表達(dá)并作用于線粒體內(nèi)膜時(shí)，它會(huì)以不依賴于OMA1和YME1L水解的作用方式引起線粒體碎片化，提示S-OPA1集聚促使線粒體分裂的發(fā)生。S-OPA1還與線粒體外膜分裂處的細(xì)胞器元件共定位于線粒體-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/肌質(zhì)網(wǎng)接觸位點(diǎn)，共同參與線粒體分裂[26]。MTP18是18kDa大小的膜蛋白，大多數(shù)嵌于線粒體內(nèi)膜，該分子敲減后會(huì)使線粒體呈現(xiàn)高度融合狀態(tài)，異位表達(dá)則會(huì)導(dǎo)致線粒體分裂[39,40]。過(guò)表達(dá)MTP18與Drp1募集的關(guān)系也十分密切，但分子機(jī)制有待進(jìn)一步探索[39]。

3 線粒體融合與HF

特異性敲除小鼠心臟Mfn1和Mfn2基因，會(huì)引起心肌線粒體過(guò)度分裂以及呼吸鏈功能異常，最終迅速發(fā)展成為致死性的擴(kuò)張型心肌病，提示Mfn基因缺陷引起的線粒體融合過(guò)程受阻在HF發(fā)展中具有重要意義[41]。眾所周知，細(xì)胞凋亡引起的心肌細(xì)胞慢性流失是HF發(fā)病的重要因素。Mfn1基因缺陷會(huì)引起大鼠原代心肌細(xì)胞線粒體過(guò)度分裂，細(xì)胞凋亡增加，其過(guò)表達(dá)后則會(huì)逆轉(zhuǎn)心肌凋亡[42]。然而，Mfn1和Mfn2在人缺血性心肌病及擴(kuò)張型心肌病所致HF的心肌組織中表達(dá)均升高[43]。Papanicolaou也發(fā)現(xiàn)，盡管Mfn1-/-心肌細(xì)胞中過(guò)度分裂的線粒體顯著增多，但卻能夠改善ROS所致線粒體功能障礙以及細(xì)胞死亡[44]。這些矛盾的結(jié)果仍需進(jìn)一步探究。

Mfn2在心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷、缺血再灌注損傷模型中均顯著升高。過(guò)表達(dá)Mfn2可能通過(guò)抑制Akt信號(hào)通路引起心肌細(xì)胞凋亡增加，而沉默Mfn2后會(huì)減少氧化應(yīng)激所致心肌細(xì)胞凋亡[45]。Mfn2低表達(dá)能夠引起心肌細(xì)胞線粒體變大，增加細(xì)胞對(duì)鈣離子所致MPTP開(kāi)放以及ROS損傷的耐受性，這可能是敲除Mfn2抗心肌細(xì)胞凋亡的機(jī)制之一[46]。由于Mfn2也分布于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，它可以調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的鈣離子流向臨近線粒體，敲除心肌Mfn2基因會(huì)破壞線粒體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的聯(lián)系以及鈣離子穩(wěn)態(tài)[46,47]，這可能是Mfn2促心肌細(xì)胞凋亡的另一種重要機(jī)制。此外，部分研究則表明Mfn2具有抗心肌細(xì)胞凋亡的雙重作用。Chen報(bào)道Mfn2-/-心肌細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)線粒體膜電位塌陷以及ROS水平增加的現(xiàn)象[47]。Parra在神經(jīng)酰胺誘導(dǎo)大鼠原代心肌細(xì)胞凋亡的模型也發(fā)現(xiàn)，Mfn2表達(dá)下調(diào)會(huì)減小線粒體體積、增加其碎片化，加劇細(xì)胞色素C外流，增加早期凋亡。

Dorn研究發(fā)現(xiàn)，沉默果蠅體內(nèi)MARF（果蠅體內(nèi)調(diào)控線粒體外膜融合的唯一蛋白）和OPA1表達(dá)后會(huì)引起線粒體形態(tài)不一、平均體積減小，最終導(dǎo)致心管擴(kuò)張以及嚴(yán)重收縮功能障礙；在其體內(nèi)過(guò)表達(dá)人Mfn1或者M(jìn)fn2后則能夠改善心肌病進(jìn)展。上述結(jié)果不僅說(shuō)明線粒體融合過(guò)程在心肌病進(jìn)展具有重要作用，也提示Mfn與OPA1在線粒體融合調(diào)控方面存在一定的交互作用[48]。人缺血性心肌病以及大鼠心肌梗死后HF的心肌組織均發(fā)現(xiàn)OPA1表達(dá)水平顯著降低，在透射電鏡下觀察到心肌細(xì)胞線粒體呈碎小、片段化狀態(tài)[43]。雜合型Opa1+/-小鼠心肌中亦出現(xiàn)線粒體功能障礙、線粒體DNA不穩(wěn)定以及ROS水平增加等改變，并最終進(jìn)展成為心肌病[24,49]。然而，人擴(kuò)張型心肌病所致衰竭心肌中OPA1卻無(wú)明顯變化[43]。此外，缺血刺激使H9C2心肌細(xì)胞系中OPA1水平降低，伴線粒體過(guò)度分裂[50]；而過(guò)表達(dá)該蛋白雖然能夠促進(jìn)H9C2心肌細(xì)胞線粒體融合，但并不能減少缺血所致的心肌細(xì)胞死亡[43]。據(jù)此，進(jìn)一步證實(shí)OPA1對(duì)心肌組織具有兩面性：適當(dāng)增加OPA1表達(dá)能夠促進(jìn)線粒體融合發(fā)揮心肌保護(hù)作用，過(guò)度表達(dá)則引起相反的心肌損害效應(yīng)。

4 線粒體分裂與HF

研究表明，Drp1能夠促進(jìn)線粒體外膜透化作用以及細(xì)胞色素C釋放，而抑制該蛋白的表達(dá)、維持線粒體形態(tài)穩(wěn)定后則能夠逆轉(zhuǎn)上述心肌損害作用，可能是Drp1參與HF發(fā)病的重要分子機(jī)制。Ikeda報(bào)道，特異性敲除心臟Drp1基因會(huì)使小鼠心肌線粒體自噬減少、功能障礙的線粒體數(shù)目增多，逐漸出現(xiàn)左心室功能障礙[51]。無(wú)論在心肌細(xì)胞系還是成年心肌細(xì)胞，Drp1的抑制劑Mdivi-1均能夠改善線粒體膜電位降低、過(guò)度分裂，減少細(xì)胞凋亡[52,53]。總體來(lái)說(shuō)，Mdivi-1抑制Drp1介導(dǎo)線粒體分裂能夠減少缺血再灌注損傷的心肌梗死面積，具有一定的心血管保護(hù)作用[53]。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白質(zhì)磷酸酶，在梗死、衰竭心肌中顯著增高。Wang研究發(fā)現(xiàn)，心臟中存在調(diào)控心肌細(xì)胞凋亡的miR499/鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶/Drp1軸，簡(jiǎn)言之，miR499抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶介導(dǎo)的Drp1去磷酸化過(guò)程，進(jìn)而減少Drp1向線粒體外膜移位及由此引起的線粒體分裂、細(xì)胞凋亡，最終改善心肌梗死損傷及心功能[54]。泛素化修飾是Drp1發(fā)揮功能的重要方式之一，SENP5為Drp1去泛素化過(guò)程所必需的酶，該酶在原發(fā)性心肌病引起的衰竭心肌中顯著增加。在小鼠體內(nèi)，SENP5過(guò)表達(dá)使Drp1去泛素化水平增加、Drp1含量增多，引起線粒體功能障礙以及心肌病，進(jìn)一步證實(shí)了Drp1在HF發(fā)展中的作用[55]。

哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，減少Fis1、Mff和MTP18等線粒體分裂蛋白表達(dá)后，能夠相應(yīng)地抑制細(xì)胞色素C釋放及隨之而來(lái)的細(xì)胞凋亡。結(jié)扎大鼠冠狀動(dòng)脈12和18周后，心肌Fis1水平較對(duì)照組分別增加80%和31%[56]，氣體信號(hào)分子H2S可能正是通過(guò)抑制Drp1和Fis1、增加融合相關(guān)蛋白等，改善了線粒體形態(tài)及功能，發(fā)揮對(duì)心肌肥厚的保護(hù)作用[57]。Chen研究發(fā)現(xiàn)，Mff基因缺陷使小鼠心肌組織內(nèi)線粒體密度降低、呼吸鏈功能損害以及線粒體自噬水平增加，引起嚴(yán)重?cái)U(kuò)張型心肌病并逐漸發(fā)展為HF，最終導(dǎo)致小鼠發(fā)病13周時(shí)死亡。[58]。Wang最新報(bào)道，siRNA沉默MTP18表達(dá)后會(huì)抑制心肌細(xì)胞線粒體分裂，減少細(xì)胞凋亡，減輕心肌缺血損傷，具有一定的心肌保護(hù)效應(yīng)[59]。

5 結(jié)語(yǔ)與展望

細(xì)胞和整體水平展開(kāi)的研究結(jié)果均證實(shí)，線粒體融合、分裂異常以及相關(guān)調(diào)控蛋白變化所致線粒體形態(tài)和功能改變是HF發(fā)生和發(fā)展的重要機(jī)制之一。正是由于線粒體融合與分裂過(guò)程及調(diào)控蛋白的關(guān)鍵作用，在動(dòng)物模型水平已有一些針對(duì)相關(guān)調(diào)控分子的化合物用于試驗(yàn)性的治療。例如，短期應(yīng)用Drp1抑制劑Mdivi-1能夠減輕心肌缺血再灌注損傷發(fā)揮心肌保護(hù)作用。然而，我們也要客觀地認(rèn)識(shí)到長(zhǎng)期應(yīng)用Mdivi-1治療心肌肥厚或糖尿病心肌肥大則可能使細(xì)胞內(nèi)受損線粒體蓄積增多，損害心功能[60]，說(shuō)明我們以此為思路開(kāi)發(fā)和應(yīng)用于HF治療的新藥仍需要進(jìn)一步探索。目前，我們對(duì)線粒體動(dòng)力學(xué)調(diào)控的具體過(guò)程及機(jī)制認(rèn)識(shí)還十分有限，尤其是線粒體分裂調(diào)控過(guò)程及其與線粒體自噬的聯(lián)系，在這一領(lǐng)域進(jìn)行深入研究有利于揭示HF發(fā)病規(guī)律，也有助于HF的防治和臨床預(yù)后改善。需要特別強(qiáng)調(diào)的是，在預(yù)防或改善HF進(jìn)展的嘗試中維持線粒體融合與分裂的平衡比單獨(dú)改變某一獨(dú)立過(guò)程更為重要。