以多粘菌素為基礎(chǔ)聯(lián)合用藥治療多重耐藥鮑曼不動桿菌感染的研究進(jìn)展

范 冰，叢玉隆

鮑曼不動桿菌（Acinetobacter baumannii，AB）廣泛存在于自然界中，屬于非發(fā)酵革蘭陰性桿菌。AB作為醫(yī)院感染的重要條件性致病菌，主要引起下呼吸道感染、血流感染、泌尿系統(tǒng)感染、腹腔感染等。最新的流行病學(xué)調(diào)查等研究表明，AB已成為醫(yī)院內(nèi)獲得性肺炎的首位病原菌[1,2]。近年來，AB對臨床常用抗生素的耐藥率明顯增加，對臨床常用抗菌藥物，如二代頭孢、三代頭孢、碳青霉烯類、氨基糖苷類和喹諾酮類的耐藥率均高達(dá)70.0%以上，多數(shù)菌株為多重耐藥（multidrug-resistant，MDR），甚至是廣泛耐藥（extensively drug-resistant，XDR）[1]。臨床醫(yī)師對于MDR、XDR的AB（MDR-AB、XDR-AB）感染面臨著幾乎無藥可用的局面。

多粘菌素為陽離子肽類抗生素，早在20世紀(jì)50年代就已用于臨床，后因腎毒性較強(qiáng)而被其他抗菌藥替代；但是迫于耐藥菌形式嚴(yán)峻，老藥多粘菌素又重新回歸，成為治療包括MDR-AB在內(nèi)的耐藥革蘭氏陰性菌感染的一線藥物。體外研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌暴露于多粘菌素后極易出現(xiàn)耐藥；且目前的推薦劑量較難達(dá)到藥代動力學(xué)目標(biāo)值，而增大劑量又有加重不良反應(yīng)的風(fēng)險[3]。因此，研究者提倡多粘菌素聯(lián)合用藥治療MDR-AB感染，既可增加多粘菌素抗菌活性，又在一定程度上延緩耐藥發(fā)生[4]。本文以多粘菌素為基礎(chǔ)聯(lián)合用藥治療MDR-AB感染的動物實(shí)驗(yàn)和臨床研究作一綜述，以期為臨床醫(yī)師治療此類感染提供參考。

1 聯(lián)合碳青霉烯類

碳青霉烯類是治療革蘭氏陰性菌院內(nèi)感染的有力武器，雖然MDR-AB幾乎均對碳青霉烯類耐藥，但多粘菌素與碳青霉烯類有很好的體外協(xié)同抗菌活性。體外研究的系統(tǒng)評價表明，多粘菌素聯(lián)合碳青霉烯的總體協(xié)同率在80.0%以上，僅有7.1%的菌株出現(xiàn)拮抗作用，即使對多粘菌素耐藥的菌株，協(xié)同率也達(dá)79.9%；且聯(lián)合后的殺菌活性可由多粘菌素單藥時的26.2%提升至71.8%[5]。在聯(lián)合的碳青霉烯類中，多粘菌素與美羅培南和多利培南的協(xié)同率在85.0%左右，要高于與亞胺培南的協(xié)同率（66.8%）[5]。

Dinc等[6]評價了多利培南聯(lián)合多粘菌素等對碳青霉烯耐藥AB引起小鼠膿毒癥的療效，發(fā)現(xiàn)多利培南聯(lián)合組的療效優(yōu)于單藥組；小鼠腿部感染模型提示當(dāng)菌株對美羅培南最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration，MIC）≤32 mg/L時，多粘菌素聯(lián)合美羅培南有協(xié)同抗菌作用，但當(dāng)MIC較高時，協(xié)同作用并不明顯，提示對碳青霉烯類高度耐藥的菌株，多粘菌素聯(lián)合碳青霉烯類的療效可能欠佳[7]。

臨床研究也提示多粘菌素聯(lián)合碳青霉烯類對MDR-AB感染有效，Shield等[8]報(bào)道對于器官移植后感染MDR-AB的患者，多粘菌素單藥治療后40.0%（4/10）出現(xiàn)多粘菌素敏感性下降，而多粘菌素聯(lián)合碳青霉烯類的治療成功率為80.0%（4/5），且多粘菌素耐藥性并未發(fā)生變化。一項(xiàng)大規(guī)?；仡櫺躁?duì)列研究表明，多粘菌素聯(lián)合碳青霉烯類治療MDR-AB感染患者的28 d生存率為60.0%[9]；Chaari等[10]的研究表明，多粘菌素聯(lián)合亞胺培南組的重癥監(jiān)護(hù)室（intensive care unit，ICU）生存率為73.7%。

2 聯(lián)合利福平

利福平為半合成的利福霉素類抗菌藥物，其作用機(jī)制為通過抑制細(xì)菌多聚酶的活性，阻止細(xì)菌信使核糖核酸（messenger ribonucleicacid，mRNA）的形成來阻斷細(xì)菌蛋白的合成。自20世紀(jì)60年代被發(fā)現(xiàn)以來，利福平被廣泛用來聯(lián)合其他抗菌藥物治療結(jié)核分枝桿菌和革蘭陽性球菌感染。最近，研究發(fā)現(xiàn)多粘菌素與利福平對MDR-AB有很好的體外協(xié)同抗菌作用，報(bào)道的協(xié)同率在50.0%～100.0%[5]。即使對多粘菌素耐藥的菌株，利福平聯(lián)合多粘菌素也可能有效，協(xié)同率在44.0%～69.0%[5]。Lee等[11]使用體外藥動/藥效學(xué)模型模擬人體藥物代謝特點(diǎn)，設(shè)定多粘菌素最高藥物濃度（maximum concentration，Cmax）為 2 mg/L，利福平Cmax為5 mg/L時，不論對多粘菌素敏感還是耐藥的菌株，兩藥聯(lián)合的均有協(xié)同抗菌效應(yīng)。

Song等[12]通過MDR-AB感染的小鼠肺炎模型發(fā)現(xiàn)利福平單藥對MDR-AB療效較差，利福平聯(lián)合碳青霉烯類或多粘菌素療效較好，小鼠大腿感染模型也提示多粘菌素聯(lián)合利福平是治療MDR-AB感染的有效組合之一[7]，但Montero等[13]的小鼠肺炎模型表明，多粘菌素聯(lián)合利福平療效與利福平單藥類似。

Petrosillo等[14]率先回顧性評價了多粘菌素聯(lián)合利福平治療14例機(jī)械通氣感染MDR-AB肺炎患者的療效，發(fā)現(xiàn)9例達(dá)到微生物清除，7例得到治愈。另一項(xiàng)回顧性研究納入了29例MDR-AB感染患者，多粘菌素聯(lián)合利福平的臨床有效率和微生物清除率均為76.0%，感染相關(guān)的總體病死率僅為21.0%，且在治療過程中并未出現(xiàn)多粘菌素或利福平耐藥發(fā)生[15]。但Aydemir等[16]的隨機(jī)對照研究（randomized controlled trial，RCT）發(fā)現(xiàn)，在臨床有效率、微生物清除率、影像學(xué)改善等方面，多粘菌素單藥組與聯(lián)合利福平組間并無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。最值得關(guān)注的是Durante-Mangoni等[17]發(fā)表于2013年的多中心RCT研究，共納入210例僅對多粘菌素敏感的重癥MDR-AB感染患者，大部分患者為肺部感染。該研究發(fā)現(xiàn)多粘菌素單藥組與聯(lián)合利福平組的30 d感染相關(guān)病死率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但兩組間的微生物清除率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，聯(lián)合用藥組為60.0%，單藥組僅為44.8%[17]。雖然該研究樣本量較大，設(shè)計(jì)相對合理，但在多粘菌素單藥組中，并非僅用多粘菌素單一藥物治療，多數(shù)患者還聯(lián)合使用了碳青霉烯類、替加環(huán)素等藥物，故多粘菌素聯(lián)合利福平對MDR-AB感染的療效尚需更合理的RCT加以證實(shí)。

3 聯(lián)合糖肽類等僅對革蘭氏陽性菌有抗菌活性的藥物

萬古霉素等糖肽類、達(dá)托霉素等環(huán)脂肽類、利奈唑胺及夫西地酸在臨床上主要用來治療革蘭氏陽性菌感染，尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌引起的全身各處感染。最近，研究發(fā)現(xiàn)此類僅對革蘭氏陽性菌有抗菌活性的藥物可增強(qiáng)多粘菌素對革蘭氏陰性菌的作用，機(jī)制可能在于多粘菌素破壞了細(xì)菌外膜結(jié)構(gòu)，使大分子的水溶性藥物如萬古霉素、達(dá)托霉素等可以進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)，干擾細(xì)菌細(xì)胞壁合成，達(dá)到強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合的殺菌效果。

Gordon等[18]最先發(fā)現(xiàn)多粘菌素與糖肽類對MDRAB有很好的協(xié)同抗菌活性：萬古霉素單藥對AB有抗菌活性的濃度為≥256 mg/L，當(dāng)聯(lián)合多粘菌素時，其MIC可降至0.016～48.000 mg/L；隨后多項(xiàng)研究又證實(shí)多粘菌素與替考拉寧、達(dá)托霉素、特拉萬星、利奈唑胺、夫西地酸等有協(xié)同抗菌作用，協(xié)同率接近100.0%[19]。但對多粘菌素耐藥的菌株，此組合的協(xié)同率低于25.0%[5]，表明協(xié)同性的產(chǎn)生主要依賴于多粘菌素破壞細(xì)菌外膜的獨(dú)特抗菌機(jī)制。

體內(nèi)大蠟螟模型也證實(shí)了體外研究結(jié)果，與多粘菌素單藥相比，聯(lián)合糖肽類、利奈唑胺等可明顯提高大蠟螟的生存率（多粘菌素單藥組為48.0%，多粘菌素聯(lián)合萬古霉素組為90.0%）[19]。小鼠腿部感染模型也提示，多粘菌素聯(lián)合夫西地酸組的細(xì)菌量下降程度顯著優(yōu)于多粘菌素單藥組[7]。

雖然許多體外和動物實(shí)驗(yàn)證明此組合對MDRAB感染可能有效，但抗革蘭氏陽性菌藥物如萬古霉素、利奈唑胺等也有較強(qiáng)腎毒性，與多粘菌素聯(lián)合應(yīng)用時腎毒性發(fā)生率可能會更高。截至目前，多粘菌素聯(lián)合糖肽類等治療MDR-AB感染的臨床研究并不多。一項(xiàng)僅納入57例患者的回顧性研究表明，聯(lián)合用藥組并未降低ICU中MDR-AB感染者的28 d病死率，但聯(lián)合用藥組的腎毒性發(fā)生率顯著高于多粘菌素單藥組[20]。另一項(xiàng)納入184例患者的較大規(guī)模的回顧性隊(duì)列研究也表明，兩組間的30 d病死率并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但Cox回歸分析表明聯(lián)合用藥是30 d生存的保護(hù)因素，且兩組間的腎毒性等不良反應(yīng)發(fā)生率并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[21]。

4 聯(lián)合舒巴坦

舒巴坦屬于β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，其本身對絕大多數(shù)細(xì)菌并無抗菌活性，但研究發(fā)現(xiàn)較高濃度的舒巴坦可抑制AB的生長[22,23]。臨床研究也證實(shí)舒巴坦是治療MDR-AB感染的有效藥物之一，《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》建議可使用舒巴坦聯(lián)合其他抗菌藥物治療此類感染[24]。文獻(xiàn)[5]評價了多粘菌素聯(lián)合舒巴坦對MDR-AB的體外抗菌活性，發(fā)現(xiàn)總體協(xié)同率為70.8%（44.5%～88.0%）。另一項(xiàng)研究評價了多粘菌素聯(lián)合多利培南及舒巴坦的三藥聯(lián)合的協(xié)同性，發(fā)現(xiàn)舒巴坦可增強(qiáng)多粘菌素聯(lián)合多利培南的療效[25]。但是Dinc等[26]的動物實(shí)驗(yàn)提示舒巴坦并不能增強(qiáng)多粘菌素治療MDR-AB感染膿毒癥小鼠的療效，小鼠腿部感染模型也發(fā)現(xiàn)多粘菌素聯(lián)合舒巴坦療效并不優(yōu)于單藥[7]。一項(xiàng)臨床回顧性研究評價了多粘菌素聯(lián)合舒巴坦對MDR-AB感染的療效，納入的93例患者的28 d病死率為35.0%，平均住院天數(shù)為39 d，此組合的療效與多粘菌素聯(lián)合替加環(huán)素或碳青霉烯類無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[9]。有限的動物體內(nèi)研究提示多粘菌素與舒巴坦的協(xié)同作用與體外藥敏實(shí)驗(yàn)差異較大，此組合是否可用于治療MDR-AB感染值得進(jìn)一步探究。

5 聯(lián)合四環(huán)素類及替加環(huán)素

四環(huán)素類抗生素主要通過與細(xì)菌核糖體的30 s亞基結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)的合成來發(fā)揮抗菌作用；米諾環(huán)素及其衍生物替加環(huán)素（屬甘氨酰環(huán)類）均對MDRAB有較好抗菌活性。針對體外研究的系統(tǒng)評價提示多粘菌素聯(lián)合替加環(huán)素的協(xié)同率為33.1%～50.5%，拮抗率為9.1%[5]。Bowers等[27]用體外藥動/藥效學(xué)模型評價了多粘菌素聯(lián)合米諾環(huán)素對4株MDR-AB的抗菌活性，其中對2株細(xì)菌表現(xiàn)為協(xié)同抗菌作用，但動物感染模型結(jié)果顯示對1株細(xì)菌表現(xiàn)為協(xié)同抗菌作用；Yang等[28]的小鼠肺炎模型提示米諾環(huán)素聯(lián)合多粘菌素較單藥相比可顯著提升小鼠的生存率和降低肺內(nèi)細(xì)菌量。Yilmaz等[29]測定了多粘菌素聯(lián)合替加環(huán)素對一株MDR-AB引起的大鼠肺炎療效，發(fā)現(xiàn)多粘菌素與替加環(huán)素并無協(xié)同作用；采用小鼠感染模型的研究也發(fā)現(xiàn)，對大多數(shù)菌株而言，多粘菌素與替加環(huán)素聯(lián)合并不優(yōu)于多粘菌素單用[7]。

Khawcharoenporn等[9]回顧性研究提示，在166例使用多粘菌素聯(lián)合用藥治療XDR-AB感染的患者中，43例使用多粘菌素聯(lián)合替加環(huán)素方案，其28 d病死率為47.0%，平均住院天數(shù)為39 d，與多粘菌素聯(lián)合舒巴坦或碳青霉烯類的療效類似。另2項(xiàng)研究比較了多粘菌素聯(lián)合替加環(huán)素方案與多粘菌素聯(lián)合碳青霉烯類治療MDR-AB感染的療效，表明兩種方案的病死率并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[10,30]，但有研究提示，當(dāng)替加環(huán)素的MIC≥2 mg/L時，聯(lián)合替加環(huán)素方案的病死率顯著高于聯(lián)合碳青霉烯類方案[30-32]。

6 聯(lián)合其他抗菌藥物

體外研究報(bào)道多粘菌素與頭孢曲松、左氧氟沙星、部分氨基糖苷類如阿米卡星、慶大霉素等也有一定的協(xié)同作用，如多粘菌素聯(lián)合頭孢曲松對兩藥均敏感AB的總體協(xié)同率可達(dá)83.5%，多粘菌素聯(lián)合左氧氟沙星的協(xié)同率為80.0%（4/5）。但報(bào)道這些組合的研究菌株數(shù)較少，缺乏相關(guān)體內(nèi)研究，且MDR-AB往往對這幾種藥物高度耐藥，聯(lián)合效果可能并不理想。

目前對MDR-AB有效的臨床可用抗菌藥物非常有限，如何選擇合理有效方案控制和成功治療MDRAB院內(nèi)感染已成為重大的公共衛(wèi)生問題。雖然多粘菌素對MDR-AB有較高的敏感率，但長期應(yīng)用必然會同其他抗菌藥物一樣，耐藥率逐漸上升；聯(lián)合用藥在一定程度上可起到增強(qiáng)療效、減緩耐藥的作用。現(xiàn)有的體內(nèi)外研究提示多粘菌素與利福平、糖肽類等僅對革蘭氏陽性菌有抗菌活性的藥物、四環(huán)素類及其衍生物均有較好的協(xié)同抗MDR-AB活性作用，但目前臨床研究以回顧性的隊(duì)列研究為主，且樣本量較少，尚需大規(guī)模的多中心隨機(jī)對照研究證實(shí)不同聯(lián)合用藥組合的有效性。