兒童腦型X連鎖腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良二例

張繼要，和寧辛，羅 強

鄭州大學第一附屬醫(yī)院兒內(nèi)科 鄭州 450052

1 病例報告

病例1：男，4歲，起病前生長發(fā)育正常，無特殊病史。約3歲4個月齡時出現(xiàn)言語不清，說話欠流利，偶有愣神、搖頭等，無嗆咳、聲嘶、吞咽困難、呃逆等，家人未在意。入院前20余天，出現(xiàn)視力下降并漸加重，伴眼球運動障礙，走路易跌倒，性格改變(煩躁易激惹)，注意力不集中，學習困難，偶有遺尿，無驚厥、嗜睡等。至當?shù)蒯t(yī)院查頭顱MRI示：雙側(cè)額頂葉、側(cè)腦室后角及三角區(qū)旁、雙側(cè)丘腦、胼胝體壓部異常信號，雙側(cè)大腦腳及腦橋稍高信號，脫髓鞘病變(圖1)。動態(tài)腦電圖示：睡眠期偶見彌漫性棘慢、尖慢綜合波及隱匿性尖慢綜合波。未在當?shù)刂委煟D(zhuǎn)入鄭州大學第一附屬醫(yī)院兒科。家系調(diào)查無特殊。體格檢查：生命體征平穩(wěn)，膚色正常，雙眼光感，眼球固定，各方向活動障礙，對光反射存在，咽反射存在，言語欠清晰、流利，余無明顯異常。查血常規(guī)、肝腎功、血氨、血乳酸、腦脊液、促腎上腺皮質(zhì)激素(adreno-cortico-tropic-hormone,ACTH)及皮質(zhì)醇節(jié)律等未見異常。基因序列分析發(fā)現(xiàn)患兒ABCD1基因第3外顯子自發(fā)錯義突變，c.1202 G→A,p.R401Q(圖2)，文獻[1]報道該突變具有致病性。

圖1 頭顱MRI示雙側(cè) 額頂葉(A)、側(cè)腦室后角(B)異常長T1長T2信號

A：先證者，cDNA1202位置半合子自發(fā)突變G→A；B：先證者母親：正常序列；C：先證者姐姐：正常序列圖2 病例1及家系成員ABCD1基因第3外顯子測序圖

病例2：男，8.5歲，出生順利，無缺氧病史，起病前患兒體格發(fā)育正常，智力發(fā)育欠佳，學習困難，存在交流障礙，語言表達差，表情呆板。入院6 d前出現(xiàn)視力下降，視物不清，伴雙上肢無力，持物不能，抓握無力，無發(fā)熱、呼吸困難、聲嘶、嗆咳、驚厥等。至當?shù)蒯t(yī)院查頭顱CT示：雙側(cè)側(cè)腦室后角旁及雙側(cè)基底節(jié)區(qū)可見低密度影。未在當?shù)刂委煟D(zhuǎn)鄭州大學第一附屬醫(yī)院兒科。家系調(diào)查無特殊。體格檢查：生命體征平穩(wěn)，膚色正常，雙眼光感，各方向活動正常，對光反射靈敏，咽反射存在，言語表達欠佳，雙上肢肌力Ⅲ級，雙手抓握無力，雙下肢肌力Ⅳ級，病理征陰性。查腦脊液電泳：寡克隆區(qū)帶陰性，腦脊液免疫球蛋白90.70 mg/L(正常值范圍：4.8～58.6 mg/L)，腦脊液白蛋白374.3 mg/L(正常值范圍：139～246 mg/L)，IgG生成指數(shù)0.8(正常值范圍：0.3～0.7)；血常規(guī)、肝功能、血氨、血乳酸、腦脊液常規(guī)生化、ACTH及皮質(zhì)醇節(jié)律未見異常。基因序列分析發(fā)現(xiàn)患兒ABCD1基因錯義突變，c.1534G→A，p.G512S(圖3)，該突變來自于先證者母親，文獻[2]報道該突變具有致病性。

A：先證者，cDNA1534位置半合子自發(fā)突變G→A；B：先證者母親， cDNA1534位置雜合變異；C：先證者哥哥，正常序列；D：先證者舅舅，正常序列圖3 病例2及家系成員ABCD1基因第6外顯子測序圖

2 討論

ALD是一種過氧化物酶體病，類屬于遺傳性脂質(zhì)代謝病，起病于新生兒期的新生兒腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良(neonatal adrenoleukodystrophy，NALD)，為常染色體隱性遺傳，較為少見；X-ALD較為多見，又以CALD最為常見，為X連鎖隱性遺傳。文中2例患者均為此型，其與定位于X.28的ABCD1基因突變相關，細胞內(nèi)二十四酰輔酶A連接酶的結構或功能異常，致VLCFA分解障礙，在細胞內(nèi)蓄積，引起細胞及臟器功能障礙，神經(jīng)系統(tǒng)及腎上腺受累較為明顯，其臨床表現(xiàn)復雜多樣，神經(jīng)、心理、行為異常尤為突出，早期癥狀輕微時極易忽視，若患兒出生前后有缺氧病史，早期可能被認為是缺氧缺血性腦病后遺癥表現(xiàn)，區(qū)別在于ALD呈進展性加重，而后者呈靜止性或逐漸進步；若合并腎上腺皮質(zhì)功能不全，可表現(xiàn)輕重不等的皮膚黏膜色素沉著及失鹽征，伴頻繁嘔吐、電解質(zhì)紊亂及酸中毒等，多在15歲以內(nèi)死亡[3]。

X-ALD多在4～10歲男孩人群中患病，其神經(jīng)精神癥狀包括多動、攻擊性行為、智力低下、學習困難、記憶障礙、退縮等，常見運動障礙如步態(tài)不穩(wěn)、痙攣性癱瘓，亦可見視聽障礙，癲癇發(fā)作等，末梢神經(jīng)受累不明顯。本組均為男性患者，病例1在3歲4個月齡時出現(xiàn)言語不清，欠流利，較前語言能力倒退，間斷愣神，后出現(xiàn)進行性加重的視力障礙，注意力不集中，學習困難，成績倒退，性格改變，頭顱影像學提示后部腦白質(zhì)區(qū)異常改變，后經(jīng)基因診斷確認ALD。病例2生后體格發(fā)育尚可，智力發(fā)育均落后于同齡兒，語言、情感、記憶及學習能力明顯低下，進步不明顯，8.5歲出現(xiàn)明顯視力障礙，肢體無力，頭顱影像學異常，來院時雙眼僅光感，根據(jù)家屬提供病史，6 d內(nèi)視力下降明顯，考慮起病年齡遠早于就診時間，早期癥狀未重視，其發(fā)育落后與ALD相關，后經(jīng)基因診斷確診。2例患兒均無皮膚色素沉著、嘔吐、電解質(zhì)紊亂、酸中毒等腎上腺皮質(zhì)功能不全表現(xiàn)，但早期視力損害明顯，進行性加重，后隨訪均完全失明，出現(xiàn)認知倒退情況。因此有類似疾病早期表現(xiàn)，發(fā)育倒退，視力損害或存在認知障礙，應警惕ALD可能，早期行頭顱影像學檢查及基因診斷，早期診斷，發(fā)現(xiàn)家系中癥狀前患者，以期造血干細胞移植治愈疾病的可能。

ALD的診斷依賴其臨床特征，影像學檢查非常重要，應同時完善頭顱MRI和(或)CT檢查，兒童期起病患兒MRI多在頂葉深部白質(zhì)和相鄰中腦部位有長T2信號，CT在側(cè)腦室后角旁對稱性低密度影，后部腦白質(zhì)對稱性改變?yōu)槠涮攸c。同時患者血及成纖維細胞中VLCFA增高，C26脂肪酸水平升高，C26/C22比值升高具有診斷意義，但本組患者所在地醫(yī)院均未開展VLCFA檢測。若腎上腺受累，可能提示腎上腺皮質(zhì)功能不全表現(xiàn)，伴電解質(zhì)紊亂和酸堿失衡，如低鈉、高鉀血癥、酸中毒等。部分患兒電生理檢查，如視聽覺誘發(fā)電位異常，傳導速度減慢，波幅下降等，周圍肌電圖多無改變。腦脊液檢查細胞數(shù)及蛋白水平可升高。疾病的確診可依賴外周血DNA基因突變分析，該組病例報告中，兩例患兒均提示點突變、錯義突變，病例1為自發(fā)突變，病例2突變來自于先證者母親，突變導致蛋白功能障礙，脂肪酸代謝障礙，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀表現(xiàn)突出。

ALD的治療手段有限，可以限制C26：0脂肪酸的攝入，但效果有限。若合并腎上腺皮質(zhì)功能不全，可用激素替代治療，并阻滯疾病進展，改善預后，但對CALD無效。目前尚沒有酶的替代療法，均認為造血干細胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)對CALD可以起到治療作用，阻止神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘脫失而延緩或阻滯疾病進展，但強調(diào)病程早期(兒童期)或癥狀前應用，可改善患兒認知及運動功能[4-6]，一旦神經(jīng)系統(tǒng)受累明顯，HSCT并不能逆轉(zhuǎn)疾病進程。動物實驗[7]證明，熊去氧膽酸可通過抑制發(fā)生于細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的未折疊蛋白反應來終止神經(jīng)系統(tǒng)的軸索變性、細胞凋亡，從而改善神經(jīng)運動功能，但對改善人X-ALD預后效果存疑。

總之，疾病的早期診斷或癥狀前診斷尤為重要，對存在ALD患者的家系進行系統(tǒng)的突變分析，以及開展遺傳咨詢工作，有利于優(yōu)生優(yōu)育；對癥狀前患者早期進行干細胞移植，可能避免疾病的進展，改善生活質(zhì)量。

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[4] SAUTE JA, SOUZA CF, POSWAR FO,et al.Neurological outcomes after hematopoietic stem cell transplantation for cerebral X-linked adernoleukodytrophy,late onset metachromatic leukodystrophy and Hurler syndrome[J].Arq Neuropsiquiatr,2016,74(12):953

[5] 何璽玉.X-連鎖腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良的診斷與治療[J].中華實用兒科臨床雜志[J].2015,30(8):561

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