甲狀腺功能減退癥與卒中發(fā)病的meta分析

高晨皓,王金蘭,石佩玉,安 穎,喬 月

鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 鄭州 450014

甲狀腺功能減退癥(hypothyroidism，簡(jiǎn)稱(chēng)甲減)是以甲狀腺激素合成及分泌減少等原因所致的全身代謝功能減低為特點(diǎn)的內(nèi)分泌疾病，按嚴(yán)重程度可分為臨床甲減(overt hypothyroidism,OHypo)和亞臨床甲減(subclinical hypothyroidism,SCH)。OHypo是以促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)水平增高、血清游離甲狀腺激素(free thyroxine,FT4)水平降低為特點(diǎn)，而SCH以TSH水平升高而FT4水平在參考值范圍內(nèi)為特點(diǎn)[1]。甲減患病率在成年人群中為5%～10%，隨年齡增加而升高,SCH患病率高于OHypo[2-5]。甲減在老年女性人群中更為常見(jiàn)，可導(dǎo)致血脂異常、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、高凝狀態(tài)、高同型半胱氨酸血癥、C-反應(yīng)蛋白升高、糖尿病、頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度增加等[6-10]，這些同樣為卒中的危險(xiǎn)因素[11]。目前關(guān)于甲減是否增加卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有較大爭(zhēng)議。有研究[12]發(fā)現(xiàn)甲減可增加卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，也有研究[13-14]認(rèn)為其與卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)。本研究對(duì)納入的高質(zhì)量隊(duì)列研究及病例對(duì)照研究進(jìn)行meta分析，探討甲減與卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性，進(jìn)一步為臨床提供相關(guān)循證證據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索系統(tǒng)檢索Pubmed、Embase、Medline、Google Scholar、Cochrane Library、Web of Science、CNKI、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)由建庫(kù)至2017年5月有關(guān)甲減與卒中關(guān)系的隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究。英文檢索詞：thyroid diseases,hypothyroidism,overt hypothyroidism,subclinical hypothyroidism,thyroid dysfunction,subclinical thyroid dysfunction,thyroid stimulating hormone,stroke,ischemic stroke,cerebral infarction,cerebral ischemic,brain ischemia,brain infarction,ischemic cerebrovascular disease,cerebrovascular event,cerebrovascular accident,cerebrovascular disease,intracerebral haemorrhage,cerebral haemorrhage,major adverse cardiovascular events,follow up,cohort study,case-control study。中文檢索詞：甲狀腺疾病,甲狀腺功能減退癥,亞臨床甲狀腺功能減退，亞臨床甲減，臨床甲狀腺功能減退，臨床甲減，卒中，缺血性卒中，腦梗死，腦血管事件，腦血管病，缺血性腦血管病，腦出血，主要不良心血管事件，隊(duì)列研究，病例對(duì)照研究。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①已發(fā)表的有關(guān)甲減與卒中相關(guān)性的隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究。②檢測(cè)了研究對(duì)象甲狀腺功能基線狀態(tài)，對(duì)照組為甲狀腺功能正常者。③結(jié)局指標(biāo)包括卒中，且提供甲減與卒中關(guān)系的OR、RR、HR值及其95%CI。排除標(biāo)準(zhǔn)：①未對(duì)甲減與卒中相關(guān)性進(jìn)行評(píng)估。②會(huì)議摘要、個(gè)案報(bào)道、綜述、meta分析及非隊(duì)列或病例對(duì)照研究。③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3文獻(xiàn)篩選與資料提取由2名研究者獨(dú)立檢索上述數(shù)據(jù)庫(kù)，閱讀題目及摘要，必要時(shí)閱讀全文，嚴(yán)格按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選。針對(duì)存在爭(zhēng)議的文獻(xiàn)通過(guò)與第3名研究者協(xié)議解決。采用預(yù)先設(shè)計(jì)的表格由2名研究者獨(dú)立提取相關(guān)數(shù)據(jù)：第一作者及發(fā)表年份、平均年齡、樣本量、甲減患者人數(shù)、性別、地區(qū)、平均隨訪時(shí)間、TSH參考值范圍、甲減類(lèi)型、卒中事件數(shù)、結(jié)局指標(biāo)的效應(yīng)量、RR值及95%CI。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)由2名研究者按照NOS量表(Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale)[15]的星級(jí)系統(tǒng)半量化原則獨(dú)立地對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。隊(duì)列研究從隊(duì)列選擇、暴露組與非暴露組的可比性及結(jié)局評(píng)估3個(gè)方面進(jìn)行評(píng)分，病例對(duì)照研究從病例及對(duì)照的選擇、可比性及暴露評(píng)估3個(gè)方面進(jìn)行評(píng)分，評(píng)分≥6分視為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用Stata 12.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。將HR或OR近似為RR。采用Q檢驗(yàn)和I2進(jìn)行異質(zhì)性分析，I2<50%判定為較低異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型[16]。計(jì)算合并后的RR及95%CI，并制作森林圖。若異質(zhì)性較高，應(yīng)用meta回歸、亞組分析及敏感性分析探索異質(zhì)性來(lái)源。對(duì)發(fā)表偏倚采用漏斗圖及Egger檢驗(yàn)進(jìn)行判斷。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果初得相關(guān)文獻(xiàn)876篇，排除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余653篇，通過(guò)閱讀題目及摘要排除無(wú)關(guān)文獻(xiàn)601篇。對(duì)剩余52篇閱讀全文，依照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入11篇。文獻(xiàn)篩選流程圖見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)納入的11篇文獻(xiàn)累積樣本量238 916例，其中卒中事件數(shù)6 026例。平均年齡45.5～74.7歲，除5篇文獻(xiàn)外其余文獻(xiàn)研究對(duì)象平均年齡均≥65歲。11篇文獻(xiàn)的NOS量表評(píng)分在6～9分。納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

2.3甲減與卒中發(fā)病關(guān)系的meta分析對(duì)納入的11篇文獻(xiàn)進(jìn)行meta分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果示I2=77.2%，P<0.001，提示各文獻(xiàn)間有高度異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并RR(95%CI)為1.24(1.02～1.52)，即甲減可能增加卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，見(jiàn)圖2。

2.4Meta回歸和亞組分析首先將納入文獻(xiàn)的研究類(lèi)型、發(fā)表年份、地區(qū)、平均年齡、隨訪時(shí)間、樣本量、甲減類(lèi)型和文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分進(jìn)行單因素meta回歸，將檢驗(yàn)水準(zhǔn)α放寬至0.1以防漏掉重要的影響因素，結(jié)果提示地區(qū)(t=5.55)和平均年齡(t=-2.74)為可能的異質(zhì)性因素(P均<0.05)。對(duì)地區(qū)和平均年齡進(jìn)行多因素meta回歸，結(jié)果提示研究間方差由0.063降至0.008。據(jù)此，應(yīng)用亞組分析對(duì)不同地區(qū)和平均年齡的甲減患者與卒中發(fā)病的相關(guān)性及異質(zhì)性來(lái)源進(jìn)行探討，同時(shí)對(duì)甲減類(lèi)型進(jìn)行亞組分析，結(jié)果見(jiàn)表2。從表2可以看出，平均年齡<65歲的甲減患者卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較甲狀腺功能正常者高，但研究間存在較高異質(zhì)性；與歐洲、美洲人群比較，亞洲人群的研究異質(zhì)性較高，結(jié)果的95%CI更寬，需進(jìn)一步提高研究質(zhì)量。尚無(wú)證據(jù)證明美洲及歐洲人群及平均年齡≥65歲的甲減患者卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加。未發(fā)現(xiàn)亞臨床甲減與卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)存在相關(guān)性。

圖2 森林圖

研究分組文獻(xiàn)數(shù)目RR(95%CI)異質(zhì)性檢驗(yàn)I2/%P地區(qū)美洲51．16(1．00～1．35)39．40．159歐洲41．09(1．00～1．18)0．00．841亞洲21．86(1．58～2．18)49．70．158平均年齡<65歲51．44(1．02～2．04)89．1<0．001≥65歲61．03(0．89～1．20)0．00．867甲減類(lèi)型亞臨床甲減71．09(0．92～1．29)0．00．853臨床甲減21．14(0．71～1．83)6．10．302

2.5敏感性分析敏感性分析結(jié)果顯示，剔除單個(gè)研究后各合并RR值與總合并RR值無(wú)明顯差異，提示研究結(jié)果穩(wěn)健性較好(圖3)。剔除1篇[27]文獻(xiàn)后，I2降為0%(P=0.524)，合并RR(95%CI)為1.10(1.03～1.19)，提示該文獻(xiàn)可能為異質(zhì)性來(lái)源，因該文獻(xiàn)研究類(lèi)型為病例對(duì)照研究，研究間異質(zhì)性較大。

圖3 敏感性分析

2.6發(fā)表偏倚的評(píng)估漏斗圖左右基本對(duì)稱(chēng)；Egger回歸法檢驗(yàn)中，t=0.17，P=0.869，提示本研究無(wú)明顯發(fā)表偏倚，結(jié)果可信度高。

3 討論

甲減發(fā)病隱匿，病史較長(zhǎng)，若未經(jīng)治療可嚴(yán)重危害健康甚至最終導(dǎo)致死亡，其中SCH患病率更高且缺乏特異的臨床表現(xiàn)，主要依靠實(shí)驗(yàn)室檢查明確診斷，長(zhǎng)期危害更易被忽視[1]。已有諸多研究[28-29]表明甲減為缺血性心臟病的危險(xiǎn)因素，但甲減與卒中發(fā)病的相關(guān)性目前尚無(wú)定論。

本研究對(duì)11篇相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行meta分析(累積樣本量238 916例)后發(fā)現(xiàn)，甲減患者的卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較甲狀腺功能正常者高24%。對(duì)可能的異質(zhì)性來(lái)源進(jìn)行單因素和多因素meta回歸分析，結(jié)果提示地區(qū)和平均年齡為可能的異質(zhì)性來(lái)源。據(jù)此進(jìn)行的亞組分析結(jié)果提示，平均年齡<65歲的甲減患者卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較高，但該亞組分析存在較高的異質(zhì)性；與歐洲、美洲人群比較，亞洲人群的研究異質(zhì)性較高，結(jié)果的95%CI更寬，需進(jìn)一步提高研究質(zhì)量；無(wú)證據(jù)證明美洲、歐洲人群及平均年齡≥65歲的甲減患者卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加；未發(fā)現(xiàn)亞臨床甲減與卒中發(fā)病存在相關(guān)性。本研究納入的文獻(xiàn)NOS評(píng)分平均為7.3分，質(zhì)量較高，且無(wú)明顯發(fā)表偏倚，結(jié)合敏感性分析結(jié)果，研究結(jié)論的可信度較高。Chaker等[30]的研究結(jié)果顯示總體上SCH與卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯相關(guān)性，只有年齡<65歲的SCH患者卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加，但其未對(duì)OHypo進(jìn)行研究。

有研究[31-34]認(rèn)為對(duì)甲減患者給予左旋甲狀腺素(L-T4)替代治療可降低動(dòng)脈粥樣硬化性疾病危險(xiǎn)因素(血漿TC、LDL及同型半胱氨酸等)的水平，也可降低卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，使患者獲益。本研究結(jié)果提示SCH可能不增加卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，因此，對(duì)不伴有血脂異?；騽?dòng)脈粥樣硬化性疾病等的輕度SCH(TSH<10 mIU/L)患者，定期復(fù)查T(mén)SH水平[10]，可暫不給予L-T4治療。老年輕度SCH患者給予L-T4治療是否獲益仍未確定[33]，針對(duì)此類(lèi)患者，建議對(duì)其密切隨訪，綜合評(píng)估血脂、是否合并心腦血管疾病等情況后，提供個(gè)體化治療[10]。

本研究仍存在一定局限性：①納入文獻(xiàn)均為已發(fā)表文獻(xiàn)。②納入文獻(xiàn)的TSH參考值范圍不盡相同，甲減的診斷切點(diǎn)有所差異。③亞組分析中亞洲地區(qū)僅有2篇文獻(xiàn)，增加了選擇偏倚的可能，結(jié)果應(yīng)謹(jǐn)慎解讀。④缺乏相關(guān)信息，不能對(duì)TSH水平、性別等進(jìn)行亞組分析。⑤多數(shù)納入文獻(xiàn)的結(jié)局指標(biāo)只把卒中作為次要觀察結(jié)局且未針對(duì)缺血性卒中進(jìn)行研究。

綜上所述，本研究提示甲減可能增加卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，平均年齡<65歲的甲減患者可能有著更高的卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。今后可針對(duì)不同性別、地區(qū)及TSH水平等因素進(jìn)一步探討甲減和卒中發(fā)病的相關(guān)性，通過(guò)更多大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估甲減特別是SCH患者能否從L-T4治療中獲益。

[1] CHAKER L,BIANCO AC,JONKLAAS J,et al.Hypothyroidism[J].Lancet,2017,390(10101):1550

[2] GARMENDIA MADARIAGA A,SANTOS PALACIOS S,GUILLéN-GRIMA F,et al.The incidence and prevalence of thyroid dysfunction in Europe: a meta-analysis[J].J Clin Endocrinol Metab,2014,99(3):923

[3] SOMWARU LL,RARIY CM,ARNOLD AM,et al.The natural history of subclinical hypothyroidism in the elderly: the cardiovascular health study[J].J Clin Endocrinol Metab,2012,97(6):1962

[4] CANARIS GJ,MANOWITZ NR,MAYOR G,et al.The Colorado thyroid disease prevalence study[J].Arch Intern Med,2000,160(4):526

[5] LUBOSHITZKY R,AVIV A,HERER P,et al.Risk factors for cardiovascular disease in women with subclinical hypothyroidism[J].Thyroid,2002,12(5):421

[6] CHRIST-CRAIN M,MEIER C,GUGLIELMETTI M,et al.Elevated C-reactive protein and homocysteine values: cardiovascular risk factors in hypothyroidism:a cross-sectional and a double-blind, placebo-controlled trial[J].Atherosclerosis,2003,166(2):379

[7] DUGGAL J,SINGH S,BARSANO CP,et al.Cardiovascular risk with subclinical hyperthyroidism and hypothyroidism:pathophysiology and management[J].J Cardiometab Syndr,2007,2(3):198

[8] VALENTINA VN,MARIJAN B,CHEDO D,et al.Subclinical hypothyroidism and risk to carotid atherosclerosis[J].Arq Bras Endocrinol Metabol,2011,55(7):475

[9] MüLLER B,TSAKIRIS DA,ROTH CB,et al.Haemostatic profile in hypothyroidism as potential risk factor for vascular or thrombotic disease[J].Eur J Clin Invest,2001,31(2):131

[10]中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì).成人甲狀腺功能減退癥診治指南[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2017,33(2):167

[11]MESCHIA JF,BUSHNELL C,BODEN-ALBALA B,et al.Guidelines for the primary prevention of stroke: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J].Stroke,2014,45(12):3754

[12]KARAKURUM GOKSEL B,KARATAS M,NEBIOGLU A,et al.Subclinical hypothyroidism, hyperhomocysteinemia and dyslipidemia: investigating links with ischemic stroke in Turkish patients[J].Neurol Res,2007,29(8):871

[13]SQUIZZATO A,GERDES VE,BRANDJES DP,et al.Thyroid diseases and cerebrovascular disease[J].Stroke,2005,36(10):2302

[14]JIA F,TIAN J,DENG F,et al.Subclinical hypothyroidism and the associations with macrovascular complications and chronic kidney disease in patients with type 2 diabetes[J].Diabet Med,2015,32(8):1097

[15]STANG A.Critical evaluation of the Newcastle-Ottawa scale for the assessment of the quality of nonrandomized studies in meta-analyses[J].Eur J Epidemiol,2010,25(9):603

[16]HIGGINS JP,THOMPSON SG.Quantifying heterogeneity in a meta-analysis [J].Stat Med,2002,21(11):1539

[17]SCHULTZ M,KISTORP C,RAYMOND I,et al.Cardiovascular events in thyroid disease: a population based, prospective study[J].Horm MetabRes,2011,43(9):653

[18]ZHANG M,SARA JD,MATSUZAWA Y,et al.Clinical outcomes of patients with hypothyroidism undergoing percutaneous coronary intervention[J].Eur Heart J,2016,37(26):2055

[19]RODONDI N,NEWMAN AB,VITTINGHOFF E,et al.Subclinical hypothyroidism and the risk of heart failure, other cardiovascular events, and death[J].Arch Intern Med,2005,165(21):2460

[20]CAPPOLA AR,FRIED LP,ARNOLD AM,et al.Thyroid status, cardiovascular risk, and mortality in older adults[J].JAMA,2006,295(9):1033

[21]GIRI A,EDWARDS TL,LEGRYS VA,et al.Subclinical hypothyroidism and risk for incident ischemic stroke among postmenopausal women[J].Thyroid,2014,24(8):1210

[22]DRECHSLER C,SCHNEIDER A,GUTJAHR-LENGSFELD L,et al.Thyroid function, cardiovascular events, and mortality in diabetic hemodialysis patients[J].Am J Kidney Dis,2014,63(6):988

[23]KARCH A,THOMAS SL.Autoimmune thyroiditis as a risk factor for stroke: a historical cohort study[J].Neurology,2014,82(18):1643

[24]BRUERE H,FAUCHIER L,BERNARD BRUNET A,et al.History of thyroid disorders in relation to clinical outcomes in atrial fibrillation[J].Am J Med,2015,128(1):30

[25]QURESHI AI,SURI FK,NASAR A,et al.Free thyroxine index and risk of stroke: results from the National Health and Nutrition Examination Survey Follow-up Study[J].Med Sci Monit,2006,12(12):CR501

[26]IMAIZUMI M,AKAHOSHI M,ICHIMARU S,et al.Risk for ischemic heart disease and all-cause mortality in subclinical hypothyroidism[J].J Clin Endocrinol Metab,2004,89(7):3365

[27]YANG MH,YANG FY,LEE DD.Thyroid disease as a risk factor for cerebrovascular disease[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,2015,24(5):912

[28]張娜,張文良,時(shí)景璞.亞臨床甲狀腺功能減退與冠心病關(guān)系的Meta分析[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué),2011,14(2):125

[29]VANHAELST L,NEVE P,CHAILLY P,et al.Coronary-artery disease in hypothyroidism. Observations in clinical myxoedema[J].Lancet,1967,2(7520):800

[30]CHAKER L,BAUMGARTNER C,DEN ELZEN WP,et al.Subclinical hypothyroidism and the risk of stroke events and fatal stroke:an individual participant data analysis[J].J Clin Endocrinol Metab,2015,100(6):2181

[31]TEIXEIRA PF,REUTERS VS,FERREIRA MM,et al.Treatment of subclinical hypothyroidism reduces atherogenic lipid levels in a placebo-controlled double-blind clinical trial[J].Horm Metab Res,2008,40(1):50

[32]HUSSEIN WI,GREEN R,JACOBSEN DW,et al.Normalization of hyperhomocysteinemia with L-thyroxine in hypothyroidism[J].Ann Intern Med,1999,131(5):348

[33]GARBER JR,COBIN RH,GHARIB H,et al.Clinical prac tice guidelines for hypothyroidism in adults:cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association[J].Thyroid,2012,22(12):1200

[34]SIX-MERKER J,MEISINGER C,JOURDAN C,et al.Treatment of thyroid dysfunctions decreases the risk of cerebrovascular events in men but not in women:results of the MONICA/KORA cohort study[J].PLoS One,2016,11(5):e0155499