IRF2的蛋白結(jié)構(gòu)及其對(duì)細(xì)胞周期的調(diào)控

李秀玲

干擾素調(diào)節(jié)因子（IRFS） 是一類在干擾素（IFN）信號(hào)通路中起重要調(diào)控作用的多功能轉(zhuǎn)錄因子，目前發(fā)現(xiàn)其有 10個(gè)IRFS成員，IRF1-IRF9和病毒IRF（vIRF），可分為三類：促進(jìn)型、抑制型和雙重型。它們?cè)谡T導(dǎo)、病毒防御、免疫調(diào)節(jié)、細(xì)胞分化、細(xì)胞生長(zhǎng)與凋亡和許多疾病的調(diào)節(jié)中具有重要作用。其中干擾素調(diào)節(jié)因子2（Interferon regulatory factor 2-binding protein-like，IRF2）就是雙重型調(diào)節(jié)因子，作為IFN蛋白家族中的一員，IRF2連同IRF家族成員形成復(fù)雜的IRF調(diào)控系統(tǒng)，影響抗原遞呈、細(xì)胞周期以及抑制腫瘤等作用。因此有效了解IRF2的功能結(jié)構(gòu)是很有必要的，以便我們抑制其對(duì)腫瘤的促進(jìn)作用，激活對(duì)腫瘤的控制作用。

一、IRF2蛋白的結(jié)構(gòu)與功能

IRF2蛋白由510個(gè)氨基酸組成，分子量約為170kD。IRF2的蛋白結(jié)構(gòu)域有兩個(gè)vRING-HC_IRF2BP1_like和IRF-2BP1_2。IRF-2BP1和IRF-2BP2是核轉(zhuǎn)錄抑制蛋白，是增強(qiáng)子活化和基礎(chǔ)轉(zhuǎn)錄，并且可以抑制增強(qiáng)子激活和基底轉(zhuǎn)錄。IRF-2BPL在下丘腦中樞表達(dá)，在調(diào)節(jié)雌性生殖神經(jīng)內(nèi)分泌軸中起關(guān)鍵作用。它們都含有該家族中代表的N-末端Zn finger和C-末端RING finger結(jié)構(gòu)域。RING指的變體，HC亞類，在干擾素調(diào)節(jié)因子2結(jié)合蛋白IRF-2BP1，IRF-2BP2和類似蛋白中發(fā)現(xiàn);該家族包括IRF-2BP1，IRF- 2BP2及其同源物IRF-2BP樣，也稱為IRF-2BPL或C14orf4。 IRF-2BP1和IRF-2BP2是核蛋白，其結(jié)合IRF-2的C末端抑制結(jié)構(gòu)域并充當(dāng)IRF-2依賴性轉(zhuǎn)錄輔阻遏物。RING finger（Really Interesting New Gene）結(jié)構(gòu)域和U-box域的超家族; RING finger是一種特殊類型的Zn-finger，含有40到60個(gè)殘基，可以結(jié)合兩個(gè)鋅原子。它由“交叉支撐”基序定義，該基序?qū)\原子螯合八個(gè)氨基酸殘基，通常為Cys或His，以特征間距排列。根據(jù)它們的Cys / His含量，典型的RING基序被分類為兩個(gè)主要的亞類，RING-HC（C3HC4型）和RING-H2（C3H2C3型）。 RING finger也有很多變種。有些人有不同的Cys / His模式。一些在典型的Zn配體位置缺少單個(gè)Cys或His殘基。特別是，第四或第八鋅配體主要用于Asp，其實(shí)際上也可以在RING指中螯合Zn。 C4C4-，C3HC3D-，C2H2C4-和C3HC5-型RING finger與RING-HC finger緊密相關(guān)。C4HC3-（RING-CH別名RINGv），C3H3C2-，C3H2C2D-，C3DHC3-和C4HC2H-型RING finger接近RING-H2指狀物。然而，并非所有含RING手指的蛋白質(zhì)都顯示出規(guī)則的RING finger特征，并且RING finger家族已經(jīng)變得多種多樣。來(lái)自Siz / PIAS RING（SP-RING）家族蛋白和孢子形成蛋白R(shí)MD5的簡(jiǎn)并RING指的特征在于缺少第二，第五和第六Zn2 +離子配位殘基。它們僅結(jié)合一個(gè)Zn2 +離子。另一方面，人APC11和RBX1蛋白的RING finger可以結(jié)合第三個(gè)Zn原子，因?yàn)樗鼈兒兴膫€(gè)額外的Zn配體。 U-box是RING finger結(jié)構(gòu)域的修改形式，缺少金屬螯合Cys和His。它類似于由三個(gè)β-折疊和單個(gè)α-螺旋組成的交叉支撐RING結(jié)構(gòu)，其將通過(guò)鹽橋而不是螯合的金屬離子來(lái)穩(wěn)定。 U-box蛋白廣泛分布于真核生物中，在植物中的流行率高于其他生物。 RING finger / U-box-containing蛋白是一組具有多種細(xì)胞功能的多種蛋白質(zhì)，包括腫瘤發(fā)生，發(fā)育，病毒復(fù)制，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡。它們中的許多是分布在蛋白 - 蛋白質(zhì)連接酶（E3s），其作為與底物蛋白質(zhì)緊密接近的泛素綴合酶（E2，也稱為遍在蛋白載體蛋白或UBC）結(jié)合的支架，其能夠有效將E2的蛋白轉(zhuǎn)移到基板上。

二、IRF2對(duì)細(xì)胞周期的調(diào)控

細(xì)胞周期是指細(xì)胞從上一個(gè)分周期完成開(kāi)始到下一個(gè)分裂周期完成為止所經(jīng)歷的全部過(guò)程，IRF2具有抑制細(xì)胞分裂的作用，可以用來(lái)抑制腫瘤的生成，但其還有促進(jìn)細(xì)胞分裂的作用，所以我們有必要研究其對(duì)細(xì)胞分裂的調(diào)控機(jī)制，來(lái)阻止腫瘤細(xì)胞的無(wú)限分裂。IRF2是IRF1 的亞蛋白家族，識(shí)別位點(diǎn)相同。一方面，IRF2會(huì)與IRF1競(jìng)爭(zhēng)而抑制IRF1的轉(zhuǎn)錄，所以IRF2 在腫瘤調(diào)節(jié)過(guò)程中具有與IRF1相反的作用，能另一方面，IRF2能與Blimpl共同結(jié)合于IFN-β 基因 VRE的PRD1結(jié)構(gòu)域，IRF2能抑制Blimpl的作用而引起細(xì)胞癌變。并且IRF1可以通過(guò)調(diào)節(jié)P53基因的表達(dá)及泛素化抑制腫瘤，所以IRF2是具有雙重作用的基因，在治療癌癥的過(guò)程中，要有效的促進(jìn)其抑制癌癥的作用。在IRFs家族，IRF4也是具有雙重作用的基因，這兩種基因?yàn)槲覀冊(cè)诎┌Y治愈方面提供了新思路。

三、研究展望

IRF2是IFN信號(hào)通路的重要組成成分，在其信號(hào)通路中IRF2與其它調(diào)節(jié)因子共同調(diào)控細(xì)胞周期，在對(duì)腫瘤的調(diào)控中具有不可忽視的作用，通過(guò)對(duì)IRF2結(jié)構(gòu)和功能的研究，我們發(fā)現(xiàn)，IRF2對(duì)免疫細(xì)胞的增值具有促進(jìn)作用，可以通過(guò)提高IRF2的表達(dá)水平來(lái)增強(qiáng)機(jī)體抵御外界病毒的能力，從而減少機(jī)體患病的可能，并在某些疾病發(fā)生之初就能有效的應(yīng)對(duì)。而且IRF2與IRF1具有競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，可以利用這一點(diǎn)對(duì)癌癥進(jìn)行抑制，但是由于其對(duì)癌癥的雙重作用，我們可以嘗試?yán)玫鞍椎臉?gòu)象改變對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步研究，以希望能盡早的征服癌癥，研發(fā)出對(duì)癌癥有效的藥物。