老年病人心血管疾病與腎功能不全的關系

慢性腎功能不全作為臨床常見疾病,全球發(fā)病率大約為6%～11%[1]。作為老年病人中常見的疾病,腎臟功能不全嚴重影響老年病人的生活質(zhì)量,甚至危及生命。同時老年病人身體狀況較差,伴發(fā)疾病較多,其中心血管疾病也是老年高發(fā)疾病,故兩者一般同時存在,相互促進。

1 研究現(xiàn)狀

越來越多的臨床研究表明,心血管疾病及腎臟功能在疾病的發(fā)生與發(fā)展過程中有著千絲萬縷的關系。與終末期腎病相關的病人死亡率約有50%歸因于心血管事件[2]。而慢性腎功能不全病人心血管疾病的死亡率比同齡的普通人群高出15～30倍[3]。一項針對1798例估算腎小球濾過率(eGFRs)<30 ml/(min·1.73 m2)且年齡>60歲的老年病人的研究表明，慢性腎功能不全的老年病人更易伴發(fā)心血管疾病,同時兩者均與病人不良預后密切相關[4]。綜合以上研究,與沒有腎功能不全的病人相比,腎功能不全病人的心血管并發(fā)癥發(fā)生率明顯升高。

2 相關危險因素

2.1 高血壓對腎功能及心血管疾病的影響 腎功能不全和心血管疾病有著許多相同的危險因素。高血壓作為一種在老年病人中常見的疾病,可以同時影響病人腎臟及心血管功能,且腎功能不全病人的高血壓更難以控制,其中難治性高血壓更是嚴重影響病人臟器功能。一項針對14 684例接受降壓及降血脂治療的病人的長期監(jiān)測顯示[5],患有難治性高血壓病人的慢性心血管疾病的發(fā)病率為1.44%,與此同時,發(fā)生終末期腎衰的比例為1.95%,兩者均明顯高于血壓正常病人。由此可以推斷,高血壓能夠顯著增加老年人群心血管疾病及腎功能不全的風險。

血壓的正常波動被證明對腎臟功能是有益的。針對正常人的研究表明,24 h血壓呈波動狀態(tài),夜間大約下降10%～20%[6]。而夜間血壓下降幅度小于10%被認為會增加腎功能不全的風險,所以有效控制血壓被認為是有益的。同時,血管彈性下降也被證明明顯增加腎功能不全病人心血管疾病發(fā)病風險[7]。Farmer等[8]關于血管彈性和24 h血壓變化的研究證實了的兩者之間的關系。但對于腎功能不全病人還需要新的治療指南來指導一個“標準”的血壓水平,此血壓水平可以同時保持一個“合適”的24 h血壓變化趨勢和血管彈性,從而起到心血管及腎血管的雙重保護作用。

2.2 內(nèi)皮素(ET)對腎功能及心血管疾病的影響 ET-1作為脈管系統(tǒng)中最有效的血管收縮物質(zhì),也被證明可以引發(fā)血管的增生、炎癥反應及纖維化等不良事件。慢性腎功能不全病人腎臟中產(chǎn)生ET-1,并且在腎功能不全的發(fā)生和進展中起到重要作用[9]。ET-1通過ETA和ETB兩種受體來發(fā)揮作用,而ETA受體是導致慢性腎臟疾病(CKD)病人腎臟病理改變的“罪魁禍首”[10]。近期,Dhaun等[11-12]的研究顯示,口服慢性、高選擇性ETA受體拮抗劑——西他生坦(sitaxentan),可以顯著降低CKD病人心血管疾病的風險,并表現(xiàn)出對病人腎臟功能的保護作用。

2.3 其它相關危險因素 年齡也是兩者共同的危險因素。年齡的增加與兩者發(fā)病率呈正相關。蛋白尿和低eGFR是腎功能不全的重要表現(xiàn)形式。日本的一項研究的結果表明,蛋白尿和低eGFR是日本人群中心血管疾病死亡的獨立危險因素[13]。

3 臨床檢驗指標

3.1 N末端前腦鈉肽 N末端前腦鈉肽(NT-proBNP)作為一種眾所周知的心血管疾病生物標志物,可以有效預測包括心力衰竭和冠狀動脈相關疾病,也有助于急性心衰的早期診斷和心血管危險分層。在中老年病人中,NT-proBNP與腎功能之間存在獨立的負相關。NT-proBNP可以更好地預測慢性腎功能不全病人的心衰發(fā)生率和死亡率[14]。

3.2 內(nèi)皮一氧化氮合酶(eNOS)Glu298Asp單核苷酸多態(tài)性 CKD可以導致心血管疾病及心力衰竭的加速發(fā)生。在普通人群的研究中,考慮eNOS Glu298Asp單核苷酸多態(tài)性與心衰的發(fā)作有關[15]。有研究表明,eNOS Glu298Asp單核苷酸多態(tài)性與已確診的心力衰竭病人和進展期腎病病人的不良事件發(fā)生相關[16]。在CKD早期時,eNOS多態(tài)性與左心室功能存在某種關聯(lián)。經(jīng)過多變量分析,GG基因型被證明與左心室射血分數(shù)較差相關,同時可升高左室舒張末期和收縮期指數(shù)[17]。CKD病人的eNOS Glu298Asp rs1799983多態(tài)性與心臟磁共振檢測到的相關亞臨床心臟重塑有關。因此,這些基因變異可能代表著某種重要的遺傳生物標志物,并且可能標記出在病人腎功能障礙的進展過程中,對極高危心臟病病人腎臟功能的“損害途徑”。

3.3 血尿素氮 監(jiān)測腎臟功能相關的標志物也可以有效地預測心血管疾病的發(fā)生。血中尿素氮的升高被證明與外周血管疾病病人的嚴重肢體缺血有關[18]。其中一項包括1521例外周動脈閉塞性疾病病人的研究結果顯示,嚴重循環(huán)缺血隨著血尿素氮的增加而顯著增加。因此,血尿素氮的上升被認為是發(fā)生嚴重循環(huán)缺血和其它心血管事件的高風險因素。故血尿素氮作為一種易于測定且價格便宜的標記物,可用于早期識別心血管事件高危的病人。同期一份報告顯示,尿酸水平也可能預測心血管疾病病人遠期預后,即使在近期檢測尿酸水平已正常的病人中,患心血管疾病風險也會較常人增加。

4 臨床治療手段

在治療方面,加強臨床醫(yī)生對腎功能不全以及心血管疾病和死亡的絕對風險的認識可能會提高病人對風險事件的警惕性,有效地增加病人對傳統(tǒng)的基于心血管的療法,如他汀類藥物、阿司匹林和戒煙等的依從性。

4.1 流感疫苗 流感作為老年病人住院和死亡的重要原因,每年世界各地有超過20 000例因流感死亡[19]。此外,流感的發(fā)病率和死亡率在慢性疾病如慢性腎功能不全或心血管疾病中更高[20]。有研究證明,流感疫苗對降低老年腎功能不全病人住院期間心血管疾病的發(fā)生率有顯著的作用[21]。

4.2 血管通路手術 老年腎功能不全伴發(fā)心血管疾病病人早期行血管通路手術可以顯著改善病人腎臟功能,進而降低死亡率[22]。通過分析3418例2004～2009年透析前行血管通路手術的老年病人結果顯示,老年腎功能不全伴發(fā)心血管疾病病人早期行血管通路手術,其外周血管疾病、心力衰竭、心肌梗死等的發(fā)病率均有明顯的下降。血液透析前病人死亡率由17.5%降至12.6%,未行血液透析的病人的生存率從14.5%提高到19.0%。血液透析第1年的死亡或心血管事件發(fā)生率也明顯下降。所以,接受血液透析前行血管通路手術與老年腎臟功能不全病人心血管并發(fā)癥逐漸減少、血液透析后死亡和心血管事件相關。

4.2.1 經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI):急慢性心肌梗死作為臨床上常見的心血管疾病,尤其多見于老年病人。腎臟功能不全伴發(fā)急性冠脈綜合征也被證明與病人心血管不良預后有關。針對718例年齡48～74歲的急性ST段抬高型心肌梗死(MI)病人的多中心研究顯示:腎功能不全可以明顯增加病人心血管疾病發(fā)生率[23]。眾所周知,早期手術是治療心肌梗死的重要手段。然而,腎功能不全的老年病人心臟手術后急性腎衰竭的問題及圍手術期管理問題需要被慎重考慮[24]。雖然PCI是臨床最常見的治療心血管疾病的方式,但是許多臨床研究已經(jīng)證明慢性腎功能不全病人和終末期腎病病人PCI術后預后差,遠期死亡率及MI發(fā)生率增加,相對于腎功能正常病人的出血性并發(fā)癥增多[25]。

支架的選擇也很重要。眾所周知,對于接受PCI的病人,與裸金屬支架(BMS)相比,藥物洗脫支架(DES)減少了再發(fā)的血流重建,但是它們對死亡和MI的影響是復雜的[26]。對從2003年4月23日至2010年12月31日在美國腎臟數(shù)據(jù)系統(tǒng)(USRDS)中收錄的36 117例透析病人進行分析,對比DES和BMS與1年預后的關系,發(fā)現(xiàn)DES似乎可用于終末期腎病透析病人,并且死亡率、MI和再發(fā)的血流重建發(fā)生率較低[27]。

4.2.2 冠狀動脈旁路移植術(CABG):CABG也是治療冠狀動脈疾病的有效手段。雖然有報道證明腎功能不全的病人行CABG可能導致多種不良預后甚至死亡率增加,但值得注意的是,腎功能不全,尤其是終末期腎病需要透析病人在CABG后獲得了癥狀的緩解和功能狀態(tài)改善。此外,透析依賴病人CABG長期預后也優(yōu)于PCI[28]。

4.3 心臟瓣膜疾病手術 心臟瓣膜疾病作為腎功能不全的老年病人的另一重要住院因素,逐漸受到人們重視。法國的一項研究表示,透析病人中,發(fā)生嚴重心臟瓣膜病的概率是15～19/10萬人,其中瓣膜鈣化及心內(nèi)膜炎的比例分別為69%及19%[29]。而瓣膜疾病的發(fā)生發(fā)展也與腎功能密切相關。以瓣膜鈣化變性為例,鈣-磷的失衡,持續(xù)的血透和高血壓等都會有影響。而針對透析病人的心臟瓣膜疾病手術同樣可以導致多種不良預后。有研究顯示,透析病人瓣膜手術后院內(nèi)死亡率為19%,而2年的生存率僅為40%[30]。所以,對透析病人心臟瓣膜置換術的選擇就顯得尤為重要。最初,美國心臟病學會和美國心臟協(xié)會的工作組報告就不建議在腎衰竭病人中應用生物假體瓣膜[31]。這可能考慮到終末期腎衰病人尿毒癥環(huán)境加速生物假體瓣膜鈣化與退化。然而,美國一個大型回顧性的試驗比較了生物假體置換術(881例)和機械瓣膜置換術(4944例)的預后,2組病人的生存率相似[32]。后續(xù)的研究證明,進行瓣膜置換的終末期腎衰病人,兩者之間的生存率沒有差異,但機械瓣膜受體的中風和出血風險增加[33]。機械瓣膜置換術的優(yōu)點在于可以維持更長的時間。由于終末期腎衰老年病人預期生存期相對較短,故應優(yōu)先考慮生物瓣膜來減少出血和中風的風險。

綜上所述,老年病人腎臟功能不全與心血管疾病有著密不可分的關系,兩者多同時存在,并相互影響。通過對兩者共同危險因素如高血壓、動脈粥樣硬化等的有效控制,結合對相關的標志物的早期檢測及通過藥物及手術等方式來改善或治療MI、心衰等伴發(fā)癥,可以有效地緩解老年病人病情,進而改善病人預后,延長生存期。

[參考文獻]

[1] Meguid El Nahas A, Bello AK. Chronic kidney disease: the global challenge[J]. Lancet, 2005,365(9456):331-340.

[2] Go AS, Chertow GM, Fan D, et al. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization[J]. N Engl J Med, 2004, 351(13):1296-1305.

[3] Schiffrin EL, Lipman ML, Mann JF. Chronic kidney disease: effects on the cardiovascular system[J]. Circulation, 2007,116(1):85-97.

[4] Grams ME, Yang W, Rebholz CM, et al.Risks of adverse events in advanced CKD: The Chronic renal insufficiency cohort (CRIC) study[J].Am J Kidney Dis, 2017, 70(3):337-346.

[5] Muntner P, Davis BR, Cushman WC, et al.Treatment-resistant hypertension and the incidence of cardiovascular disease and end-stage renal disease results from the antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT) [J]. Hypertension, 2014, 64(5):1012-1021.

[6] Pickering TG, Shimbo D, Haas D. Ambulatory blood-pressure monitoring[J]. N Engl J Med, 2006, 354(22):2368-2374.

[7] Boggia J, Li Y, Thijs L, et al. Prognostic accuracy of day versus night ambulatory blood pressure: a cohort study[J]. Lancet, 2007,370(9594):1219-1229.

[8] Farmer CK, Goldsmith DJ, Cox J, et al. An investigation of the effect of advancing uraemia, renal replacement therapy and renal transplantation on blood pressure diurnal variability[J]. Nephrol Dial Transplant, 1997,12(11):2301-2307.

[9] Dhaun N, Moorhouse R, MacIntyre IM,et al.Diurnal variation in blood pressure and arterial stiffness in chronic kidney disease the role of endothelin-1[J].Hypertension, 2014, 64(2):296-304.

[10] Dhaun N, Pollock DM, Goddard J, et al. Selective and mixed endothelin receptor antagonism in cardiovascular disease[J]. Trends Pharmacol Sci, 2007, 28(11):573-579.

[11] Dhaun N, MacIntyre IM, Kerr D, et al. Selective endothelin-A receptor antagonism reduces proteinuria, blood pressure, and arterial stiffness in chronic proteinuric kidney disease[J]. Hypertension, 2011, 57(4):772-779.

[12] Dhaun N, Melville V, Blackwell S, et al. Endothelin-A receptor antagonism modifies cardiovascular risk factors in CKD[J]. J Am Soc Nephrol, 2013, 24(1):31-36.

[13] Nagata M, Ninomiya T, Kiyohara Y, et al. Prediction of cardiovascular disease mortality by proteinuria and reduced kidney function: Pooled analysis of 39,000 individuals from 7 cohort studies in Japan[J]. Am J Epidemiol, 2013,178(1):1-11.

[14] Fu SH,Luo LM,Ye P, et al.The ability of NT-proBNP to detect chronic heart failure and predict all-cause mortality is higher in elderly Chinese coronary artery disease patients with chronic kidney disease[J].Clin Interv Aging, 2013,8:409-417.

[15] Velloso MW, Pereira SB, Gouveia L,et al. Endothelial nitric oxide synthase Glu298Asp gene polymorphism in a multi-ethnical population with heart failure and controls[J]. Nitric oxide, 2010,22(3): 220-225.

[16] Page A, Reich H, Zhou J, et al. Endothelial nitric oxide synthase gene/gender interactions and the renal hemodynamic response to angiotensin II[J]. J Am Soc Nephrol, 2005,16(10): 3053-3060.

[17] Chand S, Chue CD, Edwards NC, et al. Endothelial nitric oxide synthase single nucleotide polymorphism and left ventricular function in early chronic kidney disease[J]. PLoS One, 2015,10(1): e0116160.

[18] Gary T, Pichler M, Schilcher G, et al. Elevated blood urea nitrogen is associated with critical limb ischemia in peripheral arterial disease patients[J]. Medicine(Baltimore), 2015, 94(24):e948.

[19] Hansson GK. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease[J]. N Engl J Med, 2005,352(16):1685-1695.

[20] Reichert TA, Simonsen L, Sharma A, et al. Influenza and the winter increase in mortality in the United States, 1959-1999[J]. Am J Epidemiol, 2004, 160(5):492-502.

[21] Fang YA, Chen CI, Liu JC,et al. Influenza vaccination reduces hospitalization for heart failure in elderly patients with chronic kidney disease: a population-based cohort study[J]. Acta Cardiol Sin, 2016,32(3):290-298.

[22] Lee T, Thamer M, Zhang Q,et al.Reduced cardiovascular mortality associated with early vascular access placement in elderly patients with chronic kidney disease[J].Am J Nephrol, 2016: 43(5): 334-340.

[23] Li C,Hu D,Shi X, et al.A Multicentre prospective evaluation of the impact of renal insufficiency on in-hospital and long-term mortality of patients with acute ST-elevation myiocardial infarction[J].Chin Med J(Engl), 2015, 128(1):1-6.

[24] Lenihan C, Reddan D. Cardiovascular disease and renal insufficiency special considerations with cardic surgery[J]. J Geriatric Cardiol(Engl), 2005, 2(3):157-163.

[25] Gupta T, Paul N, Kolte D, et al. Association of chronic renal insufficiency with in-hospital outcomes after percutaneous coronary intervention[J].J Am Heart Assoc, 2015,4(6):e002069.

[26] Bangalore S, Kumar S, Fusaro M, et al. Short-and long-term outcomes with drug-eluting and bare-metal coronary stents: a mixed-treatment comparison analysis of 117762 patient-years of follow-up from randomized trials[J]. Circulation, 2013, 127 (6):e447.

[27] Chang TI, Montez-Rath ME, Tsai TT, et al.Drug-eluting versus bare-metal stents during PCI in patients with end-stage renal disease on dialysis[J].J Am Coll cardiol,2016, 67(12):1459-1469.

[28] Szczech LA,Reddan DN,Owen WF,et al.Differential survival after coronary revascularization procedures among patients with renal insufficiency[J].Kidney Int, 2001, 60(1):292-299.

[29] Bag1in A, Hanslik T, Vaillant JN, et al.Severe valvular heart disease in patients on chronic dialysis.A five-year multicenter French survey [J]. Ann Med Interne(Paris),1997,148(8):521-526.

[30] Anderson RJ, O’Brien M, MaWhinney S,et al.Mild renal failure is associated with adverse outcome after cardiac valve surgery[J].Am J Kidney Dis, 2000,35(6):1127-1134.

[31] Boncw RO.A report of the American College of Cardiology/American Heart Association.Task Force on Practice Guidelines(Committee on Management of Patients with Valvular Heart Disease) [J]. J Am Coll Cardiol, 1998,32(5):1486-1588.

[32] Herzog CA,Ma JZ,Collins AJ. Long-term survival of dialysis patients in the United States with prosthetic heart valves:should ACC/AHA practice guidelines on valve selection be modified? [J]. Circulation, 2002,105(11):1336-1341.

[33] Brin1kman WT, Williams WH, Guyton RA, et al. Valve replacement in Patients on chronic renal dialysis:implications for valve prosthesis Selection[J]. Ann Thorac Surg, 2002, 74(1):37-42.