藥品上市許可持有人制度的若干實施對策

王明琳，韓奕陽

(1.杭州師范大學 經(jīng)濟與管理學院，浙江 杭州311121；2.杭州外國語學校劍橋中心，浙江 杭州310023)

藥品上市許可持有人制度是歐美和日本等經(jīng)濟發(fā)達體普遍采用的藥證持有制度[1]，該制度極大地促進了這些國家和地區(qū)的醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展，我國的MAH制度于2016年開始試點，醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展時間較短，因此，我國應根據(jù)實際情況制定有中國特色的MAH制度。作者在《藥品上市許可持有人制度的優(yōu)勢與挑戰(zhàn)——以A公司為例》一文中，詳細分析了MAH制度實施過程中會碰到原料藥采購、委托生產(chǎn)、技術人才及研發(fā)投入風險和資金方面的問題，本文針對這些問題進行進一步研究，提出了解決措施。

1 人才培養(yǎng)

自國家發(fā)布MAH等一系列制度以后，我國一些機構研發(fā)藥物的熱情高漲，但由此帶來研發(fā)人員緊缺，工資飛漲。新的研發(fā)機構以高薪和期權吸引人才，即便如此，可用的人才依然緊缺。建議從以下幾方面著手：(1)設立藥品研發(fā)專業(yè)，鼓勵醫(yī)藥研發(fā)機構、醫(yī)藥企業(yè)的研發(fā)專家進入大學授課。這方面的人員培養(yǎng)靠目前大學的師資和設施還不夠，還需行業(yè)專家助力培養(yǎng)學生的動手和研究能力；(2)建立實習基地。鼓勵制藥專業(yè)的學生前往醫(yī)藥研發(fā)單位實習，使他們畢業(yè)后能將知識應用到實際研發(fā)中，經(jīng)過幾年的實踐就能夠成為研發(fā)的骨干力量。歐美，甚至印度有些較具實力的研發(fā)機構，國內(nèi)高校如果能夠與這些單位聯(lián)合培養(yǎng)，那么若干年內(nèi)就可以培養(yǎng)一批具有操作和研發(fā)能力的人才；(3)國家應鼓勵有人才培養(yǎng)能力的單位與高校聯(lián)合培養(yǎng)人才，引進國外具有研發(fā)經(jīng)驗與教學經(jīng)驗的人才回國參與人才培養(yǎng)。對于開放實習研發(fā)單位給予一定的政策支持，如財務補助，建立社會導師制度，采取高校，研發(fā)單位雙導師制度，畢業(yè)生優(yōu)先進入聯(lián)合培養(yǎng)單位工作等鼓勵措施，以快速有效地培養(yǎng)人才。早在2010年復旦大學就與輝瑞制藥發(fā)起了“復旦—輝瑞藥物經(jīng)濟學能力建設”項目，開啟了高校與藥企合作的先例[2]。

2 原料藥采購

一旦某一藥物采用某個廠家的原料藥進行研發(fā)、生產(chǎn)申報批次，那么該藥品的生產(chǎn)往往都要采用該廠家生產(chǎn)的原料藥。如果要更換采購廠家，公司需要重新向藥物審批機構申報這種更改，構成了嚴重的路徑依賴。這種依賴關系會產(chǎn)生以下風險：(1)原料藥的質(zhì)量風險，如果該廠家原料藥的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(good manufacturing practices，GMP)檢查出現(xiàn)重大問題，那么該原料藥可能就不能使用，要重新選擇廠家，重新研發(fā)和申報，會使藥物研發(fā)機構產(chǎn)生重大損失；(2)原料藥廠家提價；(3)原料藥廠家無法及時供貨。

對此可以采取的對策包括：(1)謹慎選擇原料藥供應商，不以價格為衡量的主要標準，以質(zhì)量為先；(2)事先訂立價格和供貨協(xié)議，盡量保證合適的價格，并保證能夠及時供貨；(3)政府可以出臺政策，從法規(guī)上保證已經(jīng)訂立合同的有效性，加重違規(guī)成本，使研發(fā)機構與原料藥生產(chǎn)廠家處于較為平等的談判地位；(4)與原料藥廠家合作研發(fā)，形成產(chǎn)業(yè)鏈，減少交易成本。

3 委托生產(chǎn)

醫(yī)藥的生產(chǎn)要求GMP廠房，這是研發(fā)機構申報批次的生產(chǎn)廠家，也是未來商業(yè)化生產(chǎn)的廠家，由此存在以下風險：(1)合同加工外包(contract manufacture organization，CMO)未來不能滿足藥監(jiān)部門對于GMP的要求；(2)生產(chǎn)廠家提價，生產(chǎn)不能及時安排，造成藥品無法商業(yè)化，而如果要改變生產(chǎn)廠家，就是生產(chǎn)環(huán)境發(fā)生了變化，需要重新按照生產(chǎn)條件變化要求，進行申報。

針對這些風險可選擇的對策包括：(1)在選擇生產(chǎn)申報批次的廠家時，需要事先對其進行嚴格的驗廠審計，對其生產(chǎn)能力，管理能力做出評價，還要對其財務狀況做出評價，確保其未來幾年內(nèi)不會出現(xiàn)財務危機；(2)在CMO合同中，充分考慮未來定價方式，幾年以后，人工工資，GMP要求等的提高，都有可能造成生產(chǎn)成本的提高，確定合理的定價模式，約定生產(chǎn)供貨安排；(3)在委托生產(chǎn)方面，政府也可以出臺類似上述原料藥采購方面一樣的配套措施。政府的干預，有時可以保證市場效率，減少這個制度的一些不足之處。(4)生產(chǎn)廠家如有產(chǎn)能，研發(fā)機構也應當遵守已經(jīng)簽訂的合同，不得隨意變更，在生產(chǎn)廠家守約的情況下，研發(fā)機構也要承擔變更給生產(chǎn)廠家造成的損失。惟其如此，生產(chǎn)廠家的投入才有保障。(5)很多時候信息不是對稱存在于盈余產(chǎn)能與研發(fā)機構之間，生產(chǎn)廠家如果有富裕的廠能，需要讓研發(fā)機構了解。因此，一個信息透明化的過程是有必要的，藥監(jiān)部門或者行業(yè)協(xié)會可以對有GMP資格的廠家及其富裕廠能進行公布，從而有利于研發(fā)機構找到CMO廠家，發(fā)揮市場效率。

4 資金投入和風險

2017年，中國食藥監(jiān)局(China food and drug administration，CFDA)共批準新藥文號20件，而美國食藥監(jiān)局(food and drug administration，F(xiàn)DA)批準46件[3]，兩者差距很大。新藥研究公認資金投入巨大，有的新藥研究投入以10億美元計，而新藥研發(fā)失敗風險高，導致平均水平的投資回報率很低。因此，政府部門可以考慮成立引導基金，鼓勵對藥物研發(fā)(尤其是前期)投入，鼓勵民間資金和制藥企業(yè)投資創(chuàng)新藥和仿制藥的研究。美國一家進行治療癌癥的新藥研發(fā)的上市公司IMMU連續(xù)多年虧損[4]，但仍然有30多億美元的市值。根據(jù)我國目前的法規(guī)，這樣的公司無法上市，即便上市，也會因為其連續(xù)三年以上虧損，從而導致退市。我們的監(jiān)管部門和投資者需要接受創(chuàng)新藥研發(fā)時間長，投資大的事實，唯其如此，我國的新藥研發(fā)才能更有成效。

綜上，我國醫(yī)藥的研究起步晚，很多藥物依賴進口，在醫(yī)藥研發(fā)方面，需要研究機構，制藥企業(yè)和資金持有者共同努力，以開創(chuàng)醫(yī)藥行業(yè)的嶄新局面。