基于神經(jīng)心理與生理學(xué)評(píng)估的精神分裂癥無(wú)抽搐電休克治療后認(rèn)知功能的研究

劉 毅 任艷萍 姜 瑋 馬 辛

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院十二病區(qū)，北京 100088)

精神分裂癥是精神科常見(jiàn)的慢性精神疾病，我國(guó)的患病率約為1%[1]，該疾病預(yù)后差、易復(fù)發(fā)，為家庭及社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。作為一種高復(fù)發(fā)率、高致殘率的疾病，精神分裂癥給患者及家庭帶來(lái)了極大的危害，同時(shí)也給社會(huì)造成了嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)。精神分裂癥的治療措施多樣，包括藥物治療、心理治療、物理治療等。物理治療以無(wú)抽搐電休克治療或改良性電抽搐治療(modified electroconvulsive therapy， MECT)為主。MECT對(duì)精神分裂癥患者的緊張、敵對(duì)、敏感多疑、幻覺(jué)、暴力和攻擊行為等陽(yáng)性癥狀的治療效果明顯，而對(duì)于藥物療效不佳、藥物不良反應(yīng)不能耐受患者，MECT同樣是一種可供選擇的方法。 雖然在許多國(guó)家和地區(qū)已不將MECT作為抗精神疾病的一線治療手段，但由于 MECT 對(duì)許多藥物治療無(wú)效或療效甚微的精神疾病患者具有良好的治療作用，并具有起效更快的優(yōu)點(diǎn)，所以仍然是精神科如精神分裂癥、心境障礙等疾病的常用治療方法。最近的一項(xiàng)涉及22項(xiàng)臨床隨機(jī)試驗(yàn)、1 365名患者的Meta分析[2]結(jié)果顯示，與單純藥物治療相比，MECT合并抗精神病藥物具有更好的療效。盡管MECT有著諸多優(yōu)點(diǎn)，但MECT引起的認(rèn)知不良反應(yīng)一直是臨床工作中的棘手問(wèn)題。既往研究[3-4]認(rèn)為MECT對(duì)精神分裂癥患者的認(rèn)知功能有損害作用，甚至對(duì)長(zhǎng)期記憶有影響。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究[5-8]顯示MECT可改善精神分裂癥的認(rèn)知功能，但短期內(nèi)有暫時(shí)的、 可逆的損傷。一項(xiàng)對(duì)于涉及84項(xiàng)研究、2 891名患者的關(guān)于MECT治療后抑郁癥患者的認(rèn)知功能薈萃分析[9]表明，隨著抑郁癥狀的緩解，相應(yīng)的認(rèn)知功能在MECT治療后可得到改善。盡管該薈萃研究分析了MECT對(duì)抑郁患者認(rèn)知功能的影響，但是也表明存在與傳統(tǒng)觀念相反的一種可能性，即對(duì)于精神分裂癥患者，MECT在緩解癥狀的基礎(chǔ)上，亦有改善其認(rèn)知功能的可能。

認(rèn)知包括兩個(gè)加工過(guò)程：信息處理和意識(shí)水平。包括注意、記憶、信息加工與整合、抽象思維和判斷、目標(biāo)行為的制定與執(zhí)行能力水平等方面內(nèi)容，主要反映大腦額葉與顳葉區(qū)域的功能。下面將從記憶和非記憶的認(rèn)知功能進(jìn)行總結(jié)[10-11]。

1 記憶相關(guān)認(rèn)知功能

記憶受損是患者接受MECT治療后，最常見(jiàn)的不適主訴，也是MECT治療后常常困擾患者的不良反應(yīng)。MECT對(duì)記憶的影響一直是研究熱點(diǎn)，既往研究[12-14]表明，MECT治療后，患者短期內(nèi)的記憶功能的確受到損害，雖然這樣的反應(yīng)通常會(huì)隨著時(shí)間的推移而在較短的時(shí)間內(nèi)逐漸消失[6]，但仍給患者的術(shù)后帶來(lái)了困擾。MECT對(duì)記憶的損害主要體現(xiàn)在順行性記憶和逆行性記憶兩方面。

1.1 順行性遺忘

順行性遺忘主要涉及到對(duì)于新事物的學(xué)習(xí)，常發(fā)生在MECT治療的開(kāi)始，患者常表現(xiàn)為對(duì)在MECT治療期間及治療剛結(jié)束后的一些事件上的細(xì)節(jié)的模糊感，即對(duì)新信息的獲取和保存上感到困難[15]。順行性遺忘的受損表明記憶保持比記憶獲得受損更嚴(yán)重，且記憶獲得的恢復(fù)比記憶保持的恢復(fù)更早[16]。

1．2 逆行性遺忘

逆行性遺忘是最具有爭(zhēng)議性、治療限制的MECT不良反應(yīng)。這里所指的逆行性遺忘，是對(duì)MECT治療前學(xué)習(xí)到的素材、發(fā)生的事件的遺忘。MECT常導(dǎo)致情景、語(yǔ)意的逆行性遺忘。情景記憶跟個(gè)體的身份認(rèn)同感關(guān)系密切，而情景記憶中最重要的自傳體記憶的受損，其中最重要的逆行性遺忘，是自傳體記憶的損傷。研究[17]表明，自傳體回憶的損傷可持續(xù)至MECT治療后3年，但并未排除精神分裂癥本身所致的認(rèn)知功能損害。這導(dǎo)致自傳體記憶損傷成為患者及家屬抗拒MECT治療的主要原因。

1.3 前瞻性記憶

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外越來(lái)越多的學(xué)者開(kāi)始探索精神分裂癥患者的前瞻性記憶功能，以及MECT對(duì)前瞻性記憶的影響。

前瞻性記憶是對(duì)將來(lái)的計(jì)劃或目的意圖的記憶，是在延遲一段時(shí)間后的將來(lái)如何激發(fā)、維持和執(zhí)行有意圖的行為的認(rèn)知加工過(guò)程，包含兩個(gè)部分，一個(gè)是回溯性成分，即記住將來(lái)要做的事情和在什么情況下去做這件事情，一個(gè)是前瞻性成分，即在適當(dāng)?shù)臈l件下記得去執(zhí)行活動(dòng)。又可分為基于事件的前瞻性記憶、基于時(shí)間的前瞻性記憶和基于活動(dòng)的前瞻性記憶。國(guó)外研究[18]顯示，良好的前瞻性記憶能預(yù)測(cè)良好的生活能力。在此基礎(chǔ)上，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)精神分裂癥患者的前瞻性記憶研究[13-14]顯示精神分裂癥患者多有前瞻性記憶功能的損害，可能是引起患者生活能力減退的重要原因之一。闞博[19]對(duì)MECT治療后精神分裂癥患者的前瞻性記憶進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)MECT治療損害精神分裂癥患的前瞻性記憶功能，尤其是基于時(shí)間的前瞻性記憶功能，但此研究是僅針對(duì) MECT 術(shù)后很短時(shí)間內(nèi)(24 h內(nèi))進(jìn)行的前瞻性記憶功能的測(cè)試，并未進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。

1.4 主觀記憶

患者接受MECT治療后的主觀記憶和客觀記憶之間的關(guān)系一直是研究的重點(diǎn)。

很多患者在接受治療后，常常向醫(yī)生報(bào)告記憶受損，在MECT治療后數(shù)月、甚至數(shù)年仍有主觀的記憶缺損情況?；颊邎?bào)告的主觀記憶的受損是否能反映客觀的記憶情況一直是研究的熱點(diǎn)。對(duì)這些患者進(jìn)行客觀的神經(jīng)心理指標(biāo)測(cè)量，并未發(fā)現(xiàn)相應(yīng)的指標(biāo)受損。例如，用主觀記憶問(wèn)卷進(jìn)行評(píng)估發(fā)現(xiàn)，主觀記憶缺損與客觀的記憶損傷關(guān)聯(lián)不大，而與疾病的嚴(yán)重程度及患者的情緒有關(guān)[20-21]。Kumar等[22]的研究顯示，患者對(duì)于記憶的感知在治療前后并無(wú)差別，且與客觀的認(rèn)知情況并無(wú)關(guān)聯(lián)，MECT后的生活質(zhì)量與治療后的記憶功能關(guān)系密切，術(shù)后得到高質(zhì)量生活的患者，主觀記憶受損的發(fā)生率更低。同時(shí)該研究顯示，患者對(duì)認(rèn)知功能不良反應(yīng)的感知，可能與患者對(duì)MECT治療結(jié)果的期待及治療結(jié)果的滿意程度有關(guān)。Mohn等[21]開(kāi)展的研究顯示，難治性抑郁癥患者在MECT治療后6周，用日常記憶量表(Everyday Memory Questionnaire，EMQ)[23]評(píng)估患者的主觀認(rèn)知功能， 認(rèn)知功能成套測(cè)評(píng)量表(Moulded Case Circuit Breaker，MCCB)[24]評(píng)價(jià)患者客觀的認(rèn)知功能，受試者的信息處理速度、注意/警覺(jué)性、視覺(jué)學(xué)習(xí)功能較基線均有顯著改善，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，然而EMQ得分無(wú)顯著變化，提示患者主觀上的認(rèn)知功能變化不大。認(rèn)知測(cè)試成績(jī)與疾病嚴(yán)重度顯著相關(guān)，而與主訴認(rèn)知水平無(wú)關(guān)，說(shuō)明患者主訴與客觀認(rèn)知功能之間存在偏差。盡管此研究對(duì)象為抑郁癥患者而非精神分裂癥患者，但都表明患者在MECT治療結(jié)束后所主訴的主觀認(rèn)知功能損害并不一定能如實(shí)反映客觀的認(rèn)知功能變化。影響MECT術(shù)后主觀記憶的因素很多，國(guó)外學(xué)者Brus等[25]的研究表明，性別、年齡等因素可影響MECT治療后主觀記憶受損的嚴(yán)重程度，年輕女性患者與其他患者相比，MECT治療后主觀記憶更易受到影響。

綜上所述，患者術(shù)后對(duì)與記憶情況受損的主訴，并不能完全反映客觀的記憶情況。

2 非記憶相關(guān)認(rèn)知功能

近年來(lái)研究[6，8-9，26-27]顯示MECT對(duì)非記憶相關(guān)的認(rèn)知功能影響的結(jié)果并不一致：MECT對(duì)相關(guān)認(rèn)知功能可能損害、改善或者無(wú)影響。這種結(jié)果可能與精神疾病本身的嚴(yán)重程度、抗精神病藥物種類、麻醉藥、吸氧等各種臨床混雜因素有關(guān)。

國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)研究[28]表明，對(duì)接受MECT治療6個(gè)月后的患者進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)估，與非MECT組及健康對(duì)照組相比，MECT組的MCCB評(píng)分，除了視覺(jué)記憶的評(píng)分高于非MECT組，數(shù)字序列、 言語(yǔ)記憶、 即時(shí)再認(rèn)、延遲再認(rèn)、 一致性等方面評(píng)分均下降明顯，表明MECT可能對(duì)患者的遠(yuǎn)期認(rèn)知功能存在損害作用，但是該試驗(yàn)樣本量小，且未進(jìn)行隨機(jī)分組。張紅霞[26]等的研究顯示，精神分裂癥患者在非典型抗精神病藥物治療基礎(chǔ)上合并MECT治療，試驗(yàn)組患者的認(rèn)知、執(zhí)行、記憶與對(duì)照組未合并MECT治療的患者相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。李樺等[27]對(duì)50名接受MECT治療的精神分裂癥患者的認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)估與隨訪，治療后1 d和治療后2周，MECT組威斯康星卡片試驗(yàn)的錯(cuò)誤應(yīng)答數(shù)和持續(xù)性錯(cuò)誤數(shù)項(xiàng)目得分比治療前和同期對(duì)照組低，表明MECT對(duì)精神分裂癥患者急性期的陽(yáng)性癥狀控制良好的情況下，精神分裂癥患者的額葉執(zhí)行功能，經(jīng)過(guò) MECT 治療后得以提高。龔世靈等[8]的研究同樣得出了MECT可改善精神分裂癥患者認(rèn)知功能的結(jié)論。張菁[29]等對(duì)年齡在13～18歲的青少年的一項(xiàng)研究表明，MECT治療后，患者的威斯康星卡片試驗(yàn)的評(píng)分與對(duì)照組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明MECT治療對(duì)青少年精神分裂癥患者近期認(rèn)知功能無(wú)明顯損害， 甚至在一定程度上有所改善。這與de la Serna等[6]的研究結(jié)果相同，對(duì)13至18歲接受MECT治療的青少年進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)兩年的隨訪，與接受MECT治療的對(duì)照組相比，并無(wú)神經(jīng)心理方面的認(rèn)知改變。一項(xiàng)關(guān)于MECT治療抑郁癥患者的Meta分析[9]表明，與MECT治療前的基線狀態(tài)相比，短期內(nèi)(MECT治療后3 d)，情景記憶、執(zhí)行功能可存在中至重度的損害，反應(yīng)速度、空間解決問(wèn)題能力、總體認(rèn)知方面存在輕微損害，而注意和工作記憶與基線無(wú)差別。在MECT治療15 d后，上述損害逐漸減弱，甚至較基線有所提升。

3 MECT對(duì)認(rèn)知功能影響的可能機(jī)制

目前臨床上對(duì)于患者認(rèn)知功能的評(píng)估多由神經(jīng)心理量表評(píng)定，雖然評(píng)定者在評(píng)估前須接受量表的一致性培訓(xùn)，但是不可避免地存在一定的人為誤差，進(jìn)而認(rèn)知功能評(píng)估的結(jié)果存有一定的偏倚[30]。

近年來(lái)，隨著神經(jīng)生物化學(xué)技術(shù)的進(jìn)步及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)的開(kāi)展，關(guān)于神經(jīng)生物化學(xué)與精神分裂癥患者認(rèn)知功能之間的關(guān)系得到了進(jìn)一步的探索，精神分裂癥動(dòng)物模型[31]及臨床研究[32-36]結(jié)果表明，腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor， BDNF)、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(glial cell line derived neurotrophic factor，GDNF)與學(xué)習(xí)記憶、注意等認(rèn)知功能關(guān)系密切。目前國(guó)內(nèi)外的最新研究[36-38]表明，BDNF、GDNF與精神分裂癥患者的認(rèn)知功能存在關(guān)聯(lián)。肖文煥等[39]的研究表明，血清BDNF、GDNF濃度與精神分裂癥認(rèn)知功能存在一定的相關(guān)性，MECT治療前，精神分裂癥患者血清BDNF、GDNF濃度低于正常人群。MECT治療后，患者血清BDNF、GDNF濃度顯著升高，接近正常水平，且認(rèn)知功能得到改善，故推測(cè)MECT可能通過(guò)提高神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平而起到抗精神病、改善認(rèn)知的作用。

在神經(jīng)生理學(xué)方面，隨著研究者對(duì)事件相關(guān)電位(event related potential， ERP)的研究，其內(nèi)源性成分P300已成為研究認(rèn)知活動(dòng)公認(rèn)的指標(biāo)，被稱為是“窺視”心理活動(dòng)的“窗口”。王軍[40]對(duì)接受MECT治療的精神分裂癥患者進(jìn)行隨訪研究發(fā)現(xiàn)， MECT結(jié)束后，患者短期內(nèi)P300的波幅降低，潛伏期延長(zhǎng)，并伴有反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)等認(rèn)知功能受損表現(xiàn)，但是隨著時(shí)間進(jìn)展，視覺(jué)P300比治療前有所升高，從而推測(cè) MECT 可能對(duì)大腦中與信息加工相關(guān)的神經(jīng)組織不但沒(méi)有造成不良影響，反而可能對(duì)相應(yīng)的認(rèn)知功能具有一定的改善作用。

現(xiàn)在并沒(méi)有明確的證據(jù)表明MECT可造成智力損害。綜上，MECT似乎不能對(duì)非記憶相關(guān)認(rèn)知功能造成持久損害，而各項(xiàng)研究記錄的認(rèn)知功能改善可能與疾病本身的緩解有關(guān)。

4 其他MECT影響認(rèn)知功能的可能因素

由于各類精神疾病本身的嚴(yán)重程度、抗精神病藥物的劑量、MECT術(shù)前麻醉藥肌松藥的劑量、以及MECT結(jié)束后精神癥狀的殘留等因素，導(dǎo)致MECT造成的具體認(rèn)知損害很難識(shí)別與測(cè)定[16]。 除MECT治療本身可對(duì)認(rèn)知功能造成影響，由于MECT治療采取全身麻醉(以下簡(jiǎn)稱全麻)的方式，術(shù)前麻醉藥的使用對(duì)認(rèn)知造成的影響同樣是研究者關(guān)注的重點(diǎn)。

既往涉及全麻的不同臨床研究[41-43]表明，麻醉藥物可導(dǎo)致術(shù)后的認(rèn)知功能損害，主要包括逆行性遺忘的損害，動(dòng)物試驗(yàn)[44-46]亦表明全身麻醉藥可對(duì)嚙齒類動(dòng)物大腦產(chǎn)生神經(jīng)生理改變。由于MECT同樣采取全麻的麻醉方式，故MECT術(shù)后的短期內(nèi)認(rèn)知功能改變，尤其是記憶的改變，不只與MECT 治療本身有關(guān)，麻醉藥亦對(duì)治療后的記憶改變有重要影響。國(guó)外Xu等[47]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，依托咪酯可提高新生小鼠血清皮質(zhì)醇水平，并增加抑制性突觸后電位，從而對(duì)海馬神經(jīng)突觸的活性產(chǎn)生長(zhǎng)期影響。Li等[43]研究表明，丙泊酚可通過(guò)抑制即刻早期基因的表達(dá)而導(dǎo)致記憶損害。Zurek等[48]的研究表明全麻藥物導(dǎo)致的含5α亞基的γ-氨基丁酸型受體的過(guò)度表達(dá)，可抑制海馬區(qū)的突觸可塑性，并對(duì)記憶產(chǎn)生負(fù)性影響。麻醉藥物導(dǎo)致的認(rèn)知功能受損的機(jī)制較復(fù)雜，但上述的研究都從神經(jīng)生理角度解釋了麻醉藥物導(dǎo)致記憶損害的機(jī)制。

丙泊酚、依托咪酯等作為MECT治療常用的藥物，可對(duì)術(shù)后的記憶產(chǎn)生損害。而MECT治療后出現(xiàn)的短期記憶損害，起主導(dǎo)作用的是麻醉藥還是MECT治療本身，還有待進(jìn)一步的研究探索。

總之，本文章總結(jié)了近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)精神分裂癥患者M(jìn)ECT治療后認(rèn)知功能的影響的研究發(fā)現(xiàn)隨著評(píng)估技術(shù)的豐富及完善，以及對(duì)術(shù)后患者進(jìn)行隨訪的實(shí)施，似乎得出與既往研究以及臨床經(jīng)驗(yàn)相反的結(jié)論，即MECT雖然在短時(shí)間內(nèi)可對(duì)患者的記憶(主要是自傳體回憶)等有損害作用，但隨著病情緩解，患者的認(rèn)知功能較治療前有所改善，但此結(jié)論還需大量臨床試驗(yàn)以及長(zhǎng)期隨訪加以證實(shí)。