腎細胞癌靶向藥物不良反應的研究現(xiàn)狀

江 燁

(南昌大學第一附屬醫(yī)院泌尿外科,南昌330006)

腎細胞癌(RCC)是腎臟最常見的惡性腫瘤,約占腎臟惡性腫瘤的90%[1]。RCC的惡性程度較高,患者的5年生存率小于10%[2],且近年其發(fā)病率呈升高趨勢[3]。由于RCC對放療、化療不敏感[4],故手術仍然是晚期和轉移性RCC治療的重要方式[5]。但是,RCC患者術后仍有20%～40%會出現(xiàn)遠處轉移或復發(fā)[6]。免疫治療也是RCC患者的重要治療方式[7],但其治療的緩解率低,不良反應明顯[8]。

自2005年美國食品和藥物管理局(FDA)批準索拉非尼(sorafenib)作為轉移性RCC治療的首個分子靶向藥物以來,許多分子靶向藥物包括舒尼替尼(sunitinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、阿西替尼(axitinib)、卡博替尼(cabozantinib)、樂伐替尼(lenvatinib)、替西羅莫司(temsiroli mus)、依維莫司(everoli mus)、貝伐珠單抗(bevacizu mab)和納武單抗(nivolu mab)等相繼應用于RCC患者的靶向治療中,患者的整體無進展生存期(PFS)從不足5個月提升至15個月以上[8]。但隨著分子靶向藥物在臨床的廣泛應用,皮膚、心血管和消化系統(tǒng)等的藥物相關性不良反應隨之出現(xiàn)。本文主要闡述臨床應用于RCC治療的常見分子靶向藥物的不良反應,以期為RCC臨床治療提供參考。

1 RCC靶向藥物的分類及其不良反應

1.1 酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)

TKIs類藥物主要抑制血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)、肝細胞生長因子受體(HGFR),通過催化ATP上γ-磷酸轉移到蛋白酪氨酸殘基上的激酶,使得多種底物蛋白質酪氨酸殘基磷酸化[9],導致血管通透性降低,從而發(fā)揮抗腫瘤血管生成的作用。目前用于治療RCC的TKIs類藥物有索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、阿西替尼、卡博替尼和樂伐替尼。

1.1.1 索拉非尼

索拉非尼為一種口服的多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑,是治療晚期及轉移性RCC的一線藥物。其通過抑制腫瘤細胞的增殖及腫瘤血管的生成而達到抗癌作用。Wen等[10]的單中心臨床試驗分析了184例RCC患者的索拉非尼治療效果,結果發(fā)現(xiàn)索拉非尼治療后常見的5種不良反應分別為手足綜合征(74例,67.3%)、腹瀉(69例,62.7%)、疲勞(42例,38.2%)、惡心(41例,37.3%)和高血壓(23例,20.9%),其中大部分為1—2級不良反應且患者多能耐受,3—4級不良反應為手足綜合征(8例,7.3%)、腹瀉(2例,1.8%)和貧血(2例,1.8%),治療過程中有11例要求減少劑量。另一項單中心臨床研究[11]分析了94例RCC患者的索拉非尼治療情況,結果顯示索拉非尼治療的常見不良反應包括腹瀉(76.50%)、手足綜合征(66.89%)、疲勞(55.2%)、高血壓(34.04%)和脫發(fā)(36.17%),且多為1—2級；嚴重不良反應包括高血壓(2例)、手足綜合征(4例)和腹瀉(2例),這些嚴重不良反應往往是導致治療終止的主要原因。因此,在進行索拉非尼治療時,RCC患者應定期進行血壓監(jiān)測,必要時可進行降壓治療。

1.1.2 舒尼替尼

舒尼替尼可抑制FLT-3、PDGF、VEGF受體等[12],通過抑制腫瘤血管的生成和抗腫瘤生長而發(fā)揮作用。目前FDA、歐洲藥品管理局(EMA)相繼批準舒尼替尼作為一線治療轉移性RCC的分子靶向藥物。Motzer等[13]進行的一項Ⅲ期臨床試驗顯示,舒尼替尼治療的主要不良反應包括腹瀉(61%)、疲勞(54%)、高血壓(30%)、口腔炎(30%)、手足綜合征(29%)和乏力(20%)。與舒尼替尼治療相關的常見的3級不良反應有高血壓(12%)、疲勞(11%)、腹瀉(9%)和手足綜合征(9%),以上不良反應均未到達4級；此外,本項研究中14%的患者出現(xiàn)了藥物相關的甲狀腺功能減退,但大部分為1—2級,僅2%達到3級,另有13%的患者出現(xiàn)左室射血分數(shù)(LVEF)下降,大部分為1—2級,僅3%達到3級；3—4級不良反應以高尿酸血癥、中性粒細胞減少、脂肪酶升高和淋巴細胞減少為主。因此使用舒尼替尼治療的RCC患者,應定期監(jiān)測LVEF、血壓、心電圖和電解質等,有甲狀腺功能障礙癥狀或體征的患者也應進行相關的實驗室檢查,手足綜合征患者可使用保濕劑、止痛藥物等進行治療[14],不良反應嚴重者必要時應適當調(diào)整藥物的劑量[15]。

1.1.3 帕唑帕尼

帕唑帕尼主要針對血管內(nèi)皮生長因子受體VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3,血小板源性生長因子受體PDGFR-α和PDGFR-β和干細胞因子受體(c-kit),可直接抑制腫瘤細胞的增殖和抗腫瘤血管形成[16]。2011年帕唑帕尼被作為1類證據(jù)推薦用于復發(fā)和無法手術的Ⅳ期腎癌一線治療藥物[8]。Matrana等[17]進行的一項回顧性分析中指出,帕唑帕尼常見的不良反應包括疲勞(44%)、轉氨酶升高(35%)、腹瀉(30%)、甲狀腺功能減退(18%)、惡心嘔吐(17%)、厭食癥(14%)和高血壓惡化(14%),這些不良反應中91%為1—2級。一項比較舒尼替尼與帕唑帕尼的臨床試驗[18]顯示,帕唑帕尼的主要常見不良反應發(fā)生率均低于舒尼替尼,包括疲乏(55%比63%)、手足綜合征(29%比50%)、血小板減少(41%比78%),但丙氨酸轉氨酶升高水平卻大于舒尼替尼(60%比43%),實驗室異常包括白細胞減少、血小板減少、中性粒細胞減少和貧血,舒尼替尼組均高于帕唑帕尼組。由此可見,帕唑帕尼具有更好的安全性,但在治療過程中也應注意進行肝功能的檢測,避免其肝毒性帶來的不良反應。

1.1.4 阿西替尼

阿西替尼為第2代 VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3抑制劑,用于既往接受過細胞因子或靶向治療失敗后轉移性RCC患者的二線治療。Bi等[19]在國內(nèi)開展的一項隨機、開放、多中心的臨床研究報道指出,阿西替尼治療后出現(xiàn)的常見不良反應為高血壓(49.6%)、體質量下降(37.0%)、腹瀉(34.1%)和手足綜合征(31.9%),最常見的3級以上不良反應和實驗室異常包括高血壓、體質量下降和蛋白尿,7.4%的患者會出現(xiàn)4級不良反應(致命性),34.4%的患者出現(xiàn) TSH 升高≥10μU·mL－1。另一項以日本人群為研究對象的Ⅱ期臨床試驗[20]顯示,發(fā)生率超過50%的任何級別不良反應有高血壓(88%)、手足綜合征(75%)、腹瀉(66%)、蛋白尿(63%)、疲勞(55%)和發(fā)音困難(53%),其中高血壓、手足綜合征、蛋白尿、疲勞為最常見的3級以上不良反應,常需調(diào)整藥物劑量,但僅有嚴重的蛋白尿需停止治療,該研究結果與國內(nèi)的研究報道類似。此外,常見的不良反應還有甲狀腺功能減退(48%)、厭 食 (41%)、體 質 量 下 降 (31%)、惡 心(28%)、鼻出血(25%)等[20]。對于阿西替尼的不良反應,多數(shù)可通過調(diào)整藥物劑量得到緩解,用藥過程中應密切監(jiān)測血壓、尿蛋白等,必要時給予口服降壓藥物或停止服藥。

1.1.5 卡博替尼

卡博替尼是一種口服小分子TKIs,通過抑制VEGFR及MET、AXL通路[21],從而抑制腫瘤血管生成。目前卡博替尼被批準用于經(jīng)抗血管生成治療失敗的轉移性RCC患者的二線治療。在一項658例RCC患者參與的臨床試驗[22]中發(fā)現(xiàn),卡博替尼常見不良反應與其他TKIs類藥物類似,主要有腹瀉(74%)、疲勞(56%)、惡心(50%)、食欲下降(46%)、手足綜合征(42%)、高血壓(37%),其中常見3—4級不良反應包括高血壓(15%),腹瀉(11%),疲勞(9%),而且在研究過程中卡博替尼組有4.5%的患者出現(xiàn)5級不良反應。Choueiri等[23]進行的一項比較卡博替尼與舒尼替尼療效的隨機、對照、多中心Ⅱ期臨床試驗顯示,卡博替尼的主要不良反應有疲勞(86%)、高血壓(81%)、腹瀉(72%)、AST或ALT升高(62%或55%)、厭食(47%)、手足綜合征(42%)、血小板減少(40%)?？ú┨婺崤c舒尼替尼相比,主要的3—4級不良反應有腹瀉(10%比11%)、疲勞(6%比15%)、高血壓(28%比22%)、手足綜合征(8%比4%)、血液不良事件(3%比22%)?？ú┨婺峤M出現(xiàn)與治療相關的5級不良反應有急性腎損傷、膿毒癥和空腸穿孔,不良反應總體上與舒尼替尼相似,但血液不良事件發(fā)生率更低。1.1.6 樂伐替尼

樂伐替尼是一種新型多靶點的TKIs,通過抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、RET、c-kit和成纖維細胞生長因子受體(FGFR1-4)而發(fā)揮作用。FDA于2016年5月批準樂伐替尼聯(lián)合依維莫司用于既往抗血管生成治療失敗轉移性RCC患者的二線治療。一項非隨機、開放的Ⅰ期臨床試驗顯示[24],樂伐替尼治療常見的不良反應有腹瀉(45%)、高血壓(40%),惡心(37%),口腔炎(32%)、蛋白尿(26%)、嘔吐(23%),3級高血壓和3級蛋白尿分別發(fā)生于11%和7%的患者,2%的患者發(fā)生4級血小板減少癥。隨后,Motzer等[25]進行的隨機、開放、多中心的Ⅱ期臨床試驗中,患者以1∶1∶1的比例隨機分為樂伐替尼聯(lián)合依維莫司組、樂伐替尼組和依維莫司組,對于常見的3—4級不良反應,聯(lián)合治療組為腹瀉、疲勞和高血壓；樂伐替尼組為腹瀉、高血壓和蛋白尿；依維莫司組為貧血、呼吸困難、高三酰甘油血癥和高血糖。樂伐替尼出現(xiàn)的3—4級不良反應不容小覷,在用藥時應加強檢測,積極處理。

1.2 單克隆抗體

目前FDA批準用于治療轉移性RCC的兩種單克隆抗體分別是針對血管內(nèi)皮生長因子受體信號通路的貝伐珠單抗和針對程序性死亡受體1(PD-1)信號通路的納武單抗。

1.2.1 貝伐珠單抗

貝伐珠單抗可靶向結合VEGF,阻斷VEGF與VEGFR-1及VEGFR-2結合,從而阻斷新生血管的信號,抑制內(nèi)皮細胞的增殖和腫瘤血管生成[26]。通常將貝伐珠單抗聯(lián)合IFN-α治療RCC,可使患者的PFS明顯延長,但其帶來的不良反應較大。在Ⅲ期臨床試驗中[27],貝伐珠單抗加IFN-α最常見的不良反應有疲勞、蛋白尿、惡心、中性粒細胞減少和高血壓,聯(lián)合組與IFN-α單藥組比較3級以上不良反應有高血壓(11%比0%)、厭食癥(17%比8%)、疲勞(37%比30%)、蛋白尿(15%比＜1%),聯(lián)合組不良反應發(fā)生率均明顯高于IFN-α單藥組(P＜0.05),但組內(nèi)高血壓不良反應的患者PFS、總生存期(OS)較組內(nèi)未出現(xiàn)高血壓者有所提升。

1.2.2 納武單抗

納武單抗主要通過抑制PD-1與程序性死亡配體1(PD-L1/B7-H1)和程序性死亡配體2(PDL2/B7-DC)的結合,使T細胞恢復抗腫瘤免疫應答[28]。Motzer等[29]的研究表明,納武單抗常見的不良反應有疲勞(33%)、惡心(14%)、瘙癢(14%),最常見的3—4級不良反應為疲勞(3%),8%的患者因不良反應而停止治療。Ⅱ期臨床試驗顯示,給予不同劑量的納武單抗,常見的不良反應有疲勞、惡心、皮疹、腹瀉、食欲下降,3—4級不良反應發(fā)生率較低。在治療過程中,藥物劑量的增加還可使超敏反應發(fā)生的概率增大[30]。與治療相關的常見實驗室異常有肌酐升高、淋巴細胞減少、貧血、AST升高、低鈉血癥、甘油三酯升高和高鉀血癥等。值得注意的是,在該研究中有3.2%的患者出現(xiàn)了免疫介導性腎炎[31],其原因可能與納武單抗強大的抗腫瘤免疫應答、腎實質異?；驅δI抗原的反應有關。

1.3 mTOR抑制劑

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶,其通路可以調(diào)控細胞的生長和有絲分裂。mTOR抑制劑主要通過抑制腫瘤細胞信號轉導通路上的mTORC 1而達到抑制腫瘤細胞分裂、促進細胞凋亡的作用[8],用于治療轉移性RCC的藥物有替西羅莫司、依維莫司。

1.3.1 替西羅莫司

替西羅莫司是一種雷帕霉素類似物,FDA于2007年5月批準用于治療轉移性RCC。Mehran等[32]在臨床試驗中發(fā)現(xiàn),替西羅莫司治療后常見的不良反應有皮疹、黏液炎、乏力等,13%的患者出現(xiàn)間質性肺炎,常見的實驗室異常包括貧血、肌酐升高、血糖升高、三酰甘油升高等。在比較舒尼替尼治療轉移性RCC后替西羅莫司與索拉非尼作為二線治療的Ⅲ期臨床試驗中[33],任何級別的常見不良反應有皮疹(42%)、疲勞(40%)、咳嗽(35%)、貧血(34%)、惡心(33%)等,與索拉非尼相比,發(fā)生率＞5%的3級以上不良反應有貧血(9%比3%)、高血糖(8%比2%),嚴重不良反應包括身體狀況惡化(3%比3%)、呼吸困難(3%比3%)、肺炎(3%比2%)和胸腔積液(3%比2%),替西羅莫司治療的患者不良反應發(fā)生率更高,但導致治療劑量減少的不良反應發(fā)生率較低。

1.3.2 依維莫司

依維莫司是一種mTOR抑制劑,FDA于2009年3月批準依維莫司用于既往接受過抗腫瘤血管生成靶向藥物的轉移性RCC的二線治療。根據(jù)一項隨機、對照的Ⅲ期臨床試驗[34]顯示,任何級別的常見不良反應有口腔炎(40%)、皮疹(25%)、疲勞(20%)、腹瀉(17%)、肺炎(14%)等,其中口腔炎(3%)和疲勞(3%)是最常見的3—4級不良反應。常見的實驗室異常有貧血(91%)、高膽固醇血癥(76%)、高三酰甘油血癥(71%)和高血糖(50%),最常見的3—4級毒性反應為淋巴細胞減少癥(16%)、高血糖(12%)和貧血(10%)。隨后的研究結果與之類似,口腔炎(44%)和感染(37%)為最常見的不良反應,但多為1—2級,＞5%的3—4級不良反應有感染(10%)、呼吸困難(7%)和疲勞(5%)[35]。在依維莫司治療過程中,應加強口腔及感染的管理,可給予漱口水或抗真菌藥物及皮質類固醇激素治療,癥狀多可緩解,對于癥狀嚴重者應停藥并給予相應處理。

2 結語

從首個分子靶向藥物索拉非尼應用于RCC治療以來,越來越多的靶向藥物在臨床中的使用,這使得晚期RCC患者的總生存期和生活質量得到了極大的改善。但由于藥物作用靶點的不精確、藥物劑量及患者個體差異等因素,在治療過程中可能出現(xiàn)各種不良反應,雖然相比傳統(tǒng)化療藥物不良反應較小且大多數(shù)為1—2級,但醫(yī)務人員也應對此給予重視。在臨床工作中,醫(yī)務人員應對靶向藥物的不良反應及處理原則有較全面的認識,做好嚴密的監(jiān)控,盡量避免發(fā)生3—4級不良反應的發(fā)生,以減輕藥物帶來的藥源性損害。