肥胖與男性不育的相關(guān)研究

李宏軍 張建中

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)院泌尿外科(100730)

約10%的夫婦婚后遭遇生育困難，其中男性因素約占50%[1]。肥胖癥是一種由多因素引起的慢性代謝性疾病，近30年來發(fā)病率顯著增加，已經(jīng)成為全球性流行性疾病，威脅公共健康。 肥胖男性生育能力低下是不爭的事實(shí)，一些肥胖男子婚后不能自然生育；一定數(shù)量的不育男子存在肥胖問題，往往在接受不育檢查時(shí)才偶然發(fā)現(xiàn)患有肥胖癥。近年來，男性精子質(zhì)量下降、不育癥患病率有逐年增加的趨勢，并與肥胖癥患病人數(shù)的增加存在一定的時(shí)間一致性，而通過改變肥胖狀況可以有效改善男性的精子質(zhì)量和生育潛能。目前，盡管缺乏全面詳細(xì)的相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，但是隨著醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變、飲食習(xí)慣與生活方式的不斷改變，以及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對疾病研究的不斷深入，肥胖對男性生育能力的不良影響及其導(dǎo)致的不育癥已經(jīng)引起廣泛關(guān)注。

1 肥胖對男性生育能力影響的機(jī)制

肥胖可以通過多種機(jī)制影響男性生育能力[2]。

1.1 影響性器官發(fā)育和性腺激素調(diào)控軸

肥胖癥會引起青少年的性發(fā)育遲緩，其陰莖長度和睪丸容積均明顯落后于同齡的正常體重青少年[3]。肥胖癥青少年因機(jī)體內(nèi)分泌功能紊亂、相關(guān)激素分泌不足或過量、下丘腦-垂體-睪丸軸調(diào)節(jié)功能紊亂，易造成成年后睪丸、陰莖發(fā)育不良和精子質(zhì)量下降。

成年肥胖男性存在對下丘腦-垂體-睪丸軸功能的干擾作用，主要是總睪酮(T)、 游離T和性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)顯著降低，卵泡刺激素(FSH)和黃體生成激素(LH)水平正?；蚵缘?，均顯著抑制下丘腦-垂體軸，增加育齡人群發(fā)生不育的風(fēng)險(xiǎn)[4]。對正常群體的精子質(zhì)量和激素水平進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，血清T、SHBG和抑制素B的水平可隨體質(zhì)指數(shù)(BMI)的增加而降低[5]；同時(shí)患有不育和肥胖癥的男性，T與雌二醇(E2)的比率顯著降低，這些變化可導(dǎo)致在下丘腦-垂體-睪丸軸的功能降低，破壞了男性生殖內(nèi)分泌的平衡，從而導(dǎo)致生育率下降。

肥胖人群外周脂肪組織中雄激素的芳香化造成雌激素水平增高，為下丘腦-垂體軸的抑制提供了一種可能的解釋[6]。在芳香化酶的作用下，肥胖男性周圍組織中過多的脂肪組織可以將血液內(nèi)的T轉(zhuǎn)化為雌激素，因此可能通過對下丘腦-垂體-睪丸軸的抑制作用，導(dǎo)致繼發(fā)性的性腺功能低下。肥胖癥是睡眠呼吸暫停綜合征的高危因素之一，并因此導(dǎo)致血氧飽和度降低，不僅可以造成T和SHBG水平低下，尤其是夜間T的分泌會受到明顯抑制，還會加劇下丘腦-垂體-睪丸軸功能紊亂，其嚴(yán)重程度與睡眠呼吸暫停綜合征的嚴(yán)重程度有關(guān)。

1.2 影響精液質(zhì)量

肥胖、性腺功能低下、不育均與精液分析結(jié)果有一定聯(lián)系。盡管有關(guān)精液質(zhì)量與肥胖癥相關(guān)性的研究存在爭議，但多數(shù)研究支持肥胖癥對精液質(zhì)量有不良影響。許多研究均表明，肥胖是與全身性的炎性前狀態(tài)和局部氧化應(yīng)激增強(qiáng)相關(guān)，在睪丸微環(huán)境水平的氧化應(yīng)激可能會導(dǎo)致精子發(fā)生障礙及損傷，體重指數(shù)(BMI)值的增加與線粒體活性和前向運(yùn)動精子數(shù)的降低及DNA斷裂的增加有關(guān)[7-10]。Hammiche等[11]在檢測450例低生育力男性的精子參數(shù)后發(fā)現(xiàn)，肥胖癥患者的精液量、精子濃度、總活動精子數(shù)量與體重呈負(fù)相關(guān)。Magnusdottir等[12]發(fā)現(xiàn)，精子濃度和數(shù)量與BMI存在明顯的負(fù)相關(guān)性。肥胖甚至還可能影響到對非梗阻性無精子癥的手術(shù)取精成功率[13]。

1.3 陰囊溫度增加

精子在發(fā)生過程中對溫度十分敏感，肥胖癥患者由于運(yùn)動減少、久坐不動的生活方式和局部的脂肪沉積，均可以導(dǎo)致陰囊溫度升高，最終可以抑制精子發(fā)生，并使得精子質(zhì)量下降，甚至引發(fā)睪丸萎縮和生精停滯。陰囊溫度升高不僅會影響成熟精子，還會對精母細(xì)胞和早期精子產(chǎn)生不良影響。

1.4 性功能降低

肥胖癥患者的生命質(zhì)量較低，常因體型或體重受到指責(zé)和歧視而產(chǎn)生自卑、消極情緒，性行為難度加大，而避免性接觸甚至出現(xiàn)性欲低下、無法享受性生活等問題，容易誘發(fā)焦慮和抑郁障礙，并合并勃起功能障礙(ED)。嚴(yán)重ED患者，由于不能完成性交而影響生育。關(guān)于肥胖和ED相關(guān)性研究報(bào)道也在不斷增加。許多調(diào)研均證實(shí)，肥胖癥與ED有關(guān)，尤其是嚴(yán)重的ED[14]。同時(shí)，作為心血管疾病的危險(xiǎn)因素, 肥胖引發(fā)的心血管疾病也可引起血管內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致一氧化氮合酶的合成能力下降，繼而影響陰莖血管的擴(kuò)張和充血，導(dǎo)致ED。肥胖者的性腺機(jī)能減退，例如遲發(fā)性的性腺功能減退(LOH)通過改變體內(nèi)的T與E2水平引發(fā)繼發(fā)性勃起功能障礙[15]。

2 男性不育伴發(fā)肥胖的診斷

首先要分別確診男性不育(不是一個(gè)獨(dú)立的疾病)和肥胖同時(shí)存在，這是探索肥胖是否影響男性生育能力的基本前提條件。在診斷肥胖和男性不育時(shí)，應(yīng)該遵循這兩種疾病獨(dú)立的基本診斷方法；其次要判斷男性生育能力損害程度及其與肥胖的相互關(guān)系。盡管男性不育經(jīng)常會與肥胖不期而遇，但如何確定肥胖影響男性生育功能還不是一件簡單的事情，判斷兩者的因果關(guān)系要慎重。

2.1 診斷目的

對肥胖的診斷目的主要包括：確定肥胖的存在，評估肥胖對人體一般健康的影響程度，探索其影響男性生育的潛在病因作用。對男性不育的診斷目的主要包括：評估患者的生育能力(病情診斷)、探索不育原因(病因診斷)。

2.2 診斷方法

2.2.1肥胖的診斷對所有腰圍超標(biāo)或肥胖的男性，應(yīng)通過詢問病史和體格檢查評估有無性腺功能減退，并行性激素水平測定和男性不育癥風(fēng)險(xiǎn)的評估。肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn)存在較大的差異。肥胖是由于體內(nèi)脂肪的體積和(或)脂肪細(xì)胞數(shù)量的增加導(dǎo)致的體重增加，或體脂占體重的百分比異常增高，并在某些局部過多沉積脂肪，通常用BMI進(jìn)行判定。2016年的專家共識：18.5≤BMI<24 kg/m2為正常體重，24≤BMI<28 kg/m2為超重，BMI≥28 kg/m2為肥胖[16]。

2.2.2男性不育的診斷一般認(rèn)為，若結(jié)婚后1年以上，具有規(guī)律的性生活，未采取任何避孕措施，而配偶不能懷孕或能受孕但未能懷胎分娩，就應(yīng)考慮不生育的可能，醫(yī)學(xué)上將其統(tǒng)稱為不育癥，而因男方因素導(dǎo)致的不育癥稱為男性不育癥[1]。確診男性不育癥非常重要，是診斷男性不育伴有代謝綜合征的基礎(chǔ)和前提。近年來，對男性不育的主要檢查方法并沒有太多的改變，主要包括常規(guī)體檢、精液常規(guī)分析、生殖內(nèi)分泌激素測定、免疫性不育檢查等，必要時(shí)可以進(jìn)行一些特殊的檢查，例如精子功能分析(性交后試驗(yàn)、精子穿卵試驗(yàn)等)、精液生化檢測、精液細(xì)胞學(xué)與微生物學(xué)分析、睪丸同位素和超聲檢查及活檢、細(xì)胞遺傳學(xué)檢查(染色體核型分析、Y染色體微缺失檢查、精子染色質(zhì)損傷分析)、性傳播疾病檢查、代謝性疾病篩查等。

3 男性不育伴發(fā)肥胖的治療

對于肥胖引起男性不育的治療，包括針對肥胖的病因治療和針對男性不育的對癥治療，與一般肥胖及男性不育的治療方法沒有明顯區(qū)別，可通過節(jié)食、改變生活習(xí)慣、藥物和手術(shù)治療等方式減輕體重后，不育的肥胖癥患者的生育潛能得以提高[17]。

治療之前，醫(yī)生和患者的心態(tài)都要進(jìn)行調(diào)整。肥胖的病因復(fù)雜多樣，很難確定患者的真正病因，即使有明確的病因，徹底治愈也不太容易。但是這并不意味著肥胖一定是不育的主要原因，也不意味著肥胖造成的不育令我們束手無策。對于難以治愈的患者，可以直接選擇改善生育能力的系列辦法。

3.1 控制或治愈肥胖

控制或治愈原發(fā)疾病是有效防止肥胖損害男性生育能力的重要舉措，需要內(nèi)外科醫(yī)生的通力合作，采用綜合的治療方案，聯(lián)合使用運(yùn)動減肥、調(diào)整內(nèi)分泌激素、手術(shù)等方法。此外，還包括生活調(diào)節(jié)與心理治療，做到生活和工作有規(guī)律，避免過度勞累和刺激性食物，戒煙戒酒等。

有學(xué)者發(fā)現(xiàn)肥胖癥與血清T水平相互影響，適當(dāng)減肥后血清T水平會有所回升[18]。對于久坐肥胖的男性，短期的減肥有氧訓(xùn)練就可以改善其精液質(zhì)量[19]。Khoo等[20]在給予了超重或肥胖癥男性低脂低能量飲食后發(fā)現(xiàn)，體重降低能明顯改善男性肥胖癥患者的勃起功能。針對減肥的手術(shù)治療也是行之有效的方法，一般在術(shù)后24個(gè)月內(nèi)患者減輕體重后的性功能、血清T和FSH水平均有明顯升高，血清泌乳素(PRL)水平明顯下降[21]。在接受減重手術(shù)后，肥胖癥患者精液的某些參數(shù)獲得改善[22]，陰莖勃起功能得到明顯改善或治愈[23-24]，并且可能先于睪丸結(jié)構(gòu)和內(nèi)分泌激素水平的改變。Corona等[25]的meta分析表明，肥胖癥患者通過減肥手術(shù)或者低熱量飲食減輕體重后，血清T和SHBG水平均明顯上升，E2水平明顯下降，精液質(zhì)量也將伴隨著體重的下降而逐步上升。

3.2 解決生育問題

肥胖男性不育患者的主要求治目的是為了生育，可以按照男性不育的一般原則進(jìn)行治療。男性不育往往是多因素性疾病，應(yīng)盡量篩查共同存在的其他因素，采取綜合治療措施，而將肥胖及其所帶來的各種不利因素看作是共有因素，進(jìn)行對癥處理即可，同時(shí)應(yīng)該對其配偶進(jìn)行全面的生育能力的評價(jià)和相應(yīng)的治療。

因肥胖造成的精液質(zhì)量異常，在經(jīng)過對原發(fā)疾病的適當(dāng)治療后多可恢復(fù)正常。但是，對于經(jīng)過系統(tǒng)常規(guī)治療難以獲得滿意療效的患者，進(jìn)行精液質(zhì)量的改善治療及輔助生殖非常必要，都可以嘗試。許多方法可以非特異地改善精子功能，提高精子的受孕率，如大量的口服和注射治療藥物、精子體外處理技術(shù)、 人工授精、體外受精-胚胎移植、卵胞漿內(nèi)單精子注射等[26]。

4 小結(jié)

肥胖給許多生理過程帶來潛在的不良影響，是男性不育的風(fēng)險(xiǎn)因素，并常與不育處于共病狀態(tài)。肥胖可能會導(dǎo)致性腺機(jī)能低下、陰囊溫度升高、精子損傷、精子濃度和活動力降低，并增加精子DNA損傷。在睪丸微環(huán)境內(nèi)氧化應(yīng)激作用增強(qiáng)者中，生育能力可能進(jìn)一步降低。所以，肥胖可以增加不育的患病風(fēng)險(xiǎn)，加重不育的病情程度。治療肥胖合并男性不育需要控制原發(fā)疾病，必要時(shí)結(jié)合現(xiàn)代不育治療技術(shù)。

男性不育是多病因、多因素性疾病，應(yīng)盡量篩查共同存在的其他致病因素，采取綜合治療措施,療效判定主要以精液質(zhì)量改變?yōu)橹鳌Ｌ貏e值得注意的是，盡管肥胖可以通過諸多途徑降低男性生育力，但不等于男性不育一定是肥胖所造成的，必要時(shí)還應(yīng)該從其他病因方面多加考慮，而將肥胖作為不育的共有因素或協(xié)同因素。