腹腔鏡術(shù)后孕三烯酮GnRH-α序貫用藥治療中、重度子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕的臨床療效

鄭 婧 王 燕 王曉黎

甘肅省婦幼保健院(蘭州，730050)

子宮內(nèi)膜異位癥(EMS)是一種雌激素依賴性婦科疾病，多見于25～45歲育齡期女性，合并不孕癥率高達(dá)30%～40%[1]。腹腔鏡手術(shù)是當(dāng)前治療中、重度EMS的首選方式，但單純腹腔鏡手術(shù)不能充分兼顧深部病灶、殘留病灶及術(shù)后復(fù)發(fā)等問題，影響遠(yuǎn)期效果及生育功能，故臨床多主張術(shù)后配合藥物治療[2]。孕三烯酮與促性腺激素釋放激素α(GnRH-α)是目前EMS術(shù)后常用輔助治療藥物，但兩藥各具優(yōu)劣，臨床應(yīng)用價值褒貶不一。本研究對中、重度EMS合并不孕患者腹腔鏡手術(shù)后應(yīng)用孕三烯酮和GnRH-α序貫治療效果進(jìn)行觀察，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年3月—2015年3月來本院就診、確診為EMS合并不孕癥需行腹腔鏡手術(shù)并輔助藥物治療患者120例作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《子宮內(nèi)膜異位癥的診斷與治療規(guī)范》[3]診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)臨床癥狀、術(shù)前B超及術(shù)后病理確診；②美國生育學(xué)會修訂的EMs分期標(biāo)準(zhǔn)(r-AFS)為Ⅲ、Ⅳ期；③夫妻雙方正常性生活無其他致不孕因素、未避孕≥1年未妊娠；④有生育要求，具有腹腔積手術(shù)指征并接受腹腔鏡保守性手術(shù)治療；⑤患者自愿知情且簽署了知情同意書。本研究獲醫(yī)院倫理委員會審批。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他重要臟器功能障礙或嚴(yán)重原發(fā)病；②合并惡性腫瘤及其他婦產(chǎn)科疾??；③既往EMs治療史；④妊娠期或哺乳期?；颊甙措S機(jī)數(shù)字表法分為3組各40例。

1.2 治療方法

1.2.1手術(shù)方法各組患者均在月經(jīng)干凈后3d，在全麻下實(shí)施腹腔鏡下保守性手術(shù)治療，術(shù)中全面探查并分解盆腔粘連，針對EMS分期及不孕因素采取相應(yīng)處理：采用亞甲藍(lán)液進(jìn)行輸卵管通液術(shù)，輸卵管傘端閉鎖或遠(yuǎn)端阻塞者，予以輸卵管修復(fù)整形造口術(shù)；卵巢子宮內(nèi)膜樣囊腫者，予以囊腫剝離術(shù)，盆腔子宮內(nèi)膜異位病灶予以異位病灶電凝術(shù)。充分切除病灶并解除盆腔粘連后，將腹腔液吸凈并以生理鹽水行盆腔沖洗，腹腔內(nèi)留置5mL玻璃酸鈉以預(yù)防盆腔粘連。術(shù)后常規(guī)予以補(bǔ)液、預(yù)防感染等治療。

1.2.2術(shù)后治療①孕三烯酮組術(shù)后首次月經(jīng)來潮后口服孕三烯酮膠囊(北京紫竹藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H19980020，規(guī)格2.5mg)，2.5mg/次，2次/周，治療6個月；②GnRH-α組術(shù)后首次月經(jīng)來潮第1d經(jīng)腹部皮下注射GnRH-α(法國 IPSEN PHARMA，注冊證號H20110290)，3.75mg/次，1次/月，治療6個月；③聯(lián)合用藥組術(shù)后首次月經(jīng)來潮第1d經(jīng)皮下注射GnRH-α，3.75mg/次，1次/月，治療3個月后改為孕三烯酮膠囊口服，2.5mg/次，2次/周，治療3個月。

1.3 觀察指標(biāo)

①治療前、治療后3、6個月末，采用視覺疼痛模擬量表(VAS)評價疼痛評分(得分范圍0～10分)，得分越高則疼痛癥狀越嚴(yán)重；②治療前及治療6個月后采集空腹靜脈血5mL，采用全自動電化學(xué)發(fā)光法測定血清雌二醇(E2)，采用放射免疫法測定血清黃體生成素(LH)、卵泡雌激素(FSH)水平。③觀察藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括肝功能異常、不規(guī)則子宮出血及骨密度(BMD)異常等，用藥后6個月采用雙能X線骨密度儀測定第3腰椎BMD值，以BMD最低值與同性別同年齡階段正常人BMD峰值比(T值)判定，當(dāng)T<1SD時判定為BMD異常。④治療后隨訪24個月，統(tǒng)計疾病復(fù)發(fā)情況和自然妊娠率(宮內(nèi)、宮外)、流產(chǎn)、早產(chǎn)率。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn)

治療6個月后進(jìn)行療效評價：①顯效，臨床癥狀和體征完全性消失，B超復(fù)查盆腔包塊消退，輸卵管恢復(fù)通暢；②有效，臨床癥狀和體征明顯減輕，盆腔包塊縮小，輸卵管部分通暢或一側(cè)通暢；③無效，臨床癥狀和體征無改善，遺留明顯盆腔包塊，輸卵管阻塞?？傆行?顯效+有效。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般資料

孕三烯酮組38例，年齡(28.7±4.6)歲，不孕病程(3.0±0. 6)年；r-AFS分期為Ⅲ期22例，1Ⅳ期6例。GnRH-α組36例，年齡(27.5±4.2)歲，不孕病程(3.1±0.6)年；r-AFS分期為Ⅲ期23例，Ⅳ期13例。聯(lián)合用藥組38例，年齡(29.0±4.3)歲，不孕病程(3.0±0.5)年；r-AFS分期為Ⅲ期25例，Ⅳ期13例。3組一般資料比較無差異(P>0.05)。隨訪3組分別有2例、4例、2例中途退出。

2.2 3組臨床療效比較

3組臨床總有效率比較無差異(P>0.05)。見表1。

表1 3組臨床療效比較[例(%)]

2.3 3組治療前后VAS評分比較

治療前，3組VAS評分比較無差異(P>0.05)；治療后3、6個月，3組VAS評分均較治療前降低(P<0.05)，但3組間比較無差異(P>0.05)。見表2。

2.4 3組治療前后血清性激素水平比較

治療前，3組血清E2、LH、FSH比較無差異(P>0.05)；治療后6個月，3組E2均較治療前降低，且GnRH-α組低于另外兩組(P<0.05)； 聯(lián)合用藥組E2低于孕三烯酮組(P<0.05)。3組FSH、LH均升高，且GnRH-α組高于另外兩組、聯(lián)合用藥組高于孕三烯酮組(P<0.05)。見表3。

表2 3組治療前后VAS評分比較(分，

*與治療前比較P<0.05

表3 3組治療前后血清性激素比較

*與治療前比較#與同期孕三烯酮組比較△與同期GnRH-α組比較P<0.05

2.5 3組不良反應(yīng)情況比較

用藥6個月后3組肝功能異常發(fā)生率比較無差異(P>0.05)，BMD異常發(fā)生率GnRH-α組最高，陰道不規(guī)則出血發(fā)生率孕三烯酮組最高(均P<0.05)。見表4。

表4 3組不良反應(yīng)情況比較[例(%)]

#與孕三烯酮組比較△與GnRH-α組比較P<0.05

2.6 3組復(fù)發(fā)及妊娠情況比較

隨訪2年，孕三烯酮組7例(18.4%)復(fù)發(fā)，GnRH-α組4例(11.1%)復(fù)發(fā)，聯(lián)合用藥組5例(13.2%)復(fù)發(fā)，3組復(fù)發(fā)率比較無差異(P>0.05)。3組1年、2年及總自然妊娠率比較無差異，各組妊娠者中流產(chǎn)、早產(chǎn)率比較也無差異(P>0.05)。見表5。

表5 3組妊娠情況比較[例(%)]

3 討論

EMS是一種激素依賴性疾病，具有侵襲性、進(jìn)展性、轉(zhuǎn)移性、復(fù)發(fā)性等類似于惡性腫瘤的生物學(xué)行為，故對中、重度EMs患者多推薦手術(shù)治療[4]。腹腔鏡保守手術(shù)治療是當(dāng)前臨床治療的主要手段，但術(shù)中僅可切除肉眼可見病灶，難以徹底切除部分深部或微小病灶，術(shù)后在激素刺激作用下可復(fù)發(fā)，加之術(shù)中容易出現(xiàn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞擴(kuò)散、種植或浸潤等均將增加復(fù)發(fā)風(fēng)險[5]。因此，臨床主張腹腔鏡手術(shù)后輔助藥物以抑制殘留病灶，預(yù)防疾病復(fù)發(fā)。文獻(xiàn)報道，EMS腹腔鏡手術(shù)后不予藥物輔助治療，術(shù)后1年復(fù)發(fā)率高達(dá)38%～50%，而配合孕藥物治療者復(fù)發(fā)率降低至11%[6]。目前，臨床EMS術(shù)后常用輔助用藥物主要為孕三烯酮、GnRH-α等。

孕三烯酮是一種合成19-去甲睪酮甾類激素，具有強(qiáng)效抗雌激素和抗孕激素活性，直接作用于下丘腦-垂體軸而調(diào)節(jié)卵巢分泌功能，降低雌孕激素水平，從而抑制異位病灶及子宮內(nèi)膜的生長，促進(jìn)異位內(nèi)膜的萎縮[7]。GnRH-α是一種人工合成十肽類化合物，可競爭性結(jié)合GnRH受體，能夠調(diào)節(jié)垂體-卵巢-性腺軸功能而形成低雌激素環(huán)境，誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜蛻變、萎縮和壞死，有效緩解EMS痛經(jīng)、性交痛、盆腔包塊等癥狀體征，用于EMS術(shù)后輔助治療可提高手術(shù)成功率并降低復(fù)發(fā)率[8]。GnRH-α可直接作用于異位子宮內(nèi)膜，誘導(dǎo)異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞的增殖并促進(jìn)細(xì)胞凋亡，提高正常子宮內(nèi)膜血管通透性，從而縮小病灶并保護(hù)胚胎、卵泡的正常生理結(jié)構(gòu)和功能[9]。還有研究表明，GnRH-α可抑制異位病灶及子宮內(nèi)膜炎癥細(xì)胞因子表達(dá)，抑制異位內(nèi)膜細(xì)胞的黏附、侵襲等而控制病情[10]。臨床研究證實(shí)，EMS腹腔鏡保守術(shù)后應(yīng)用孕三烯酮或GnRH-α均具有顯著療效，能夠鞏固手術(shù)療效，緩解疼痛癥狀，降低復(fù)發(fā)率并提高自然妊娠率。本研究中，術(shù)后分別應(yīng)用孕三烯酮或GnRH-α輔助治療6個月，血清E2、FSH、LH均顯著降低，F(xiàn)SH、LH均升高，而GnRH-α組變化更為顯著，但3種方案總有效率無差異，治療后VAS評分均明顯降低但組間未見差異。隨訪結(jié)果提示，兩組復(fù)發(fā)率均較低，3、6個月妊娠率未見差異，2年累計自然妊娠率相當(dāng)均超過50%?？梢奅MS腹腔鏡手術(shù)后應(yīng)用孕三烯酮或GnRH-α輔助治療均具有良好療效。

孕三烯酮和GnRh-α在EMS術(shù)后輔助治療作用已獲得研究證實(shí)，但兩藥均可出現(xiàn)一定的副作用，孕三烯酮的主要是通過抑制下丘腦-垂體-卵巢軸(HPOA)功能而促使雌激素分泌減少，而HPOA功能異常均可導(dǎo)致不規(guī)則出血風(fēng)險增加[11]。GnRH-α雖可通過多途徑產(chǎn)生低雌激素狀態(tài)，長期低雌激素狀態(tài)易誘發(fā)圍絕經(jīng)期癥狀。此外還可誘發(fā)骨質(zhì)疏松及雌激素水平過低，部分患者甚至需要接受雌激素補(bǔ)充治療。文獻(xiàn)顯示，EMS患者使用GnRH-α超過6個月時，骨密度可降低約3%～5%，停藥后往往難以完全恢復(fù)，且GnRH-α價格昂貴，這使得其長期用藥受到限制[12]。EMS及手術(shù)均可導(dǎo)致不同程度的卵巢儲備功能下降，而術(shù)后聯(lián)用GnRH-α可能導(dǎo)致卵巢抑制加深，影響后續(xù)卵巢反應(yīng)或增加促性腺激素使用量，對部分難以自然妊娠患者而言不利于輔助生育措施的開展[13]。為降低藥物副作用及患者的經(jīng)濟(jì)壓力，同時確保藥物治療效果，本研究中，聯(lián)合用藥組采取GnRh-α治療3個月后序貫孕三烯酮口服治療3個月，其2年累計復(fù)發(fā)率及妊娠率與單用孕三烯酮治療或單用GnRh-α治療6個月相比并無明顯差異，且妊娠者中流產(chǎn)、早產(chǎn)的發(fā)生率也未見明顯增加。認(rèn)為兩藥聯(lián)合治療效果與單藥治療效果相當(dāng)，均可達(dá)到控制殘留病灶、預(yù)防復(fù)發(fā)的作用，這與潘偉等[14]報道結(jié)果相符。而在藥物副反應(yīng)方面，聯(lián)合用藥組未見BMD異常病例及肝功能異常率也未見增加，且不規(guī)則子宮出血發(fā)生率較低。分析認(rèn)為：采用GnRh-α序貫孕三烯酮治療，分別降低了兩藥的用藥時間與總體劑量，故而減少了相應(yīng)副反應(yīng)，且GnRh-α用藥量的減少有利于減輕患者的經(jīng)濟(jì)壓力，更適合臨床普遍應(yīng)用。