重視激光/光治療終點(diǎn)，有效規(guī)避不良反應(yīng)

尹 銳

隨著科技的發(fā)展以及人民生活水平的提高，皮膚激光治療學(xué)已成為醫(yī)學(xué)激光領(lǐng)域發(fā)展最迅猛的分支，新技術(shù)、新設(shè)備的不斷涌現(xiàn)，對(duì)皮膚科醫(yī)生提出了更高的要求。如何掌握好最新的激光技術(shù)，操作好設(shè)備，更好地為患者和求美者提供滿意的服務(wù)，是對(duì)每一位皮膚科醫(yī)生的挑戰(zhàn)。因此，在進(jìn)行激光治療時(shí)應(yīng)當(dāng)高度重視正確的治療終點(diǎn)，有效合理地規(guī)避有風(fēng)險(xiǎn)的治療反應(yīng)，以免造成永久性損傷。

皮膚科常用激光/光、電或能量設(shè)備等來治療良性血管性疾病，良性色素增加性疾病，多毛癥，文身，瘢痕，光老化和皮膚松弛。在所有的外科手段中，激光是最精準(zhǔn)也是最有選擇性的治療方式。很多設(shè)備均有明確的治療“靶標(biāo)”，能通過不同方式的皮膚損傷來達(dá)到治療目的，而不會(huì)引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)。因此，特殊的即刻性和（或）早期的皮膚反應(yīng)或治療終點(diǎn)會(huì)在各種激光治療過程中出現(xiàn)，并與療效密切相關(guān)。所謂的終點(diǎn)反應(yīng)是指激光在治療過程中引起皮膚即刻或短時(shí)間出現(xiàn)的反應(yīng)，這種激光-組織之間的反應(yīng)，即為終點(diǎn)反應(yīng)。臨床治療的終點(diǎn)反應(yīng)，依賴于激光/光的類型以及治療靶標(biāo)。激光/光脈沖產(chǎn)生的光熱效應(yīng)、光機(jī)械效應(yīng)以及靶基的特性均會(huì)影響到終點(diǎn)反應(yīng)。而激光/光的波長、能量、脈寬和冷卻方式等，是產(chǎn)生終點(diǎn)反應(yīng)，甚至發(fā)生不良反應(yīng)最重要的因素。在采用激光/光進(jìn)行治療時(shí)，了解其治療終點(diǎn)反應(yīng)，對(duì)于有效發(fā)揮其效力非常重要。

1 激光/光治療時(shí)有效的終點(diǎn)反應(yīng)

1.1 良性色素性疾病

采用激光或脈沖強(qiáng)光（intense pulsedlight，IPL）治療依賴于選擇性光熱作用原理破壞黑素小體，從而導(dǎo)致色素被破壞、吸收，最終達(dá)到治療的目的[1]。治療雀斑常選用短脈寬激光（納秒或皮秒）的532 nm、694 nm、755 nm Q-開關(guān)激光。治療的終點(diǎn)是即刻皮膚發(fā)白，持續(xù)3～20 min，然后出現(xiàn)顏色加深。采用532 nm激光治療時(shí)，由于血紅蛋白的吸收峰與之接近，因此容易出現(xiàn)紫癜[2]。長脈寬（ms）激光或IPL治療的終點(diǎn)是能夠使雀斑顏色輕度加深，而對(duì)周圍正常組織不影響。周圍正常組織會(huì)有輕度的發(fā)紅，但是會(huì)在數(shù)分鐘之內(nèi)消退。組織病理學(xué)上，這種輕微變黑的終點(diǎn)反應(yīng)與表皮中有色細(xì)胞發(fā)生壞死有關(guān)[3]。太田痣常采用755 nm，1064 nm，694 nm Q-開關(guān)激光治療，其即刻反應(yīng)是治療區(qū)發(fā)白，1064 nm治療后皮損區(qū)會(huì)出現(xiàn)滲血、出血和結(jié)痂；過度增加激光的能量并不能增加療效，反而可能會(huì)出現(xiàn)不必要的表皮損害[4]。顴部褐青色痣常采用755 nm、694 nm Q-開關(guān)激光治療，即刻反應(yīng)是治療區(qū)發(fā)白。顴部褐青色痣常伴有黃褐斑，治療時(shí)應(yīng)注意過大的劑量對(duì)皮損消退無益，不僅會(huì)加重色素沉著，而且會(huì)加重黃褐斑。對(duì)文身而言，采用Q-開關(guān)激光或皮秒激光治療后出現(xiàn)皮損發(fā)白，即刻皮損輕度隆起1 mm左右。長脈沖激光或者IPL不應(yīng)用于治療文身，尤其是IPL，會(huì)導(dǎo)致瘢痕形成。

1.2 良性血管性疾病

采用激光或IPL治療血管性疾病同樣依賴于選擇性光熱作用原理，理論基礎(chǔ)在于血管中的氧合血紅蛋白和還原血紅蛋白可以吸收特定波長的激光能量[5]，包括532 nm鈦酰磷酸鉀（postassium titanyl phosphate，KTP），585 nm/595 nm脈沖染料激光（pulsed dye laser，PDL）或者755 nm翠綠寶石激光，810 nm半導(dǎo)體激光以及1064 nmNd:YAG激光，從而破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞[6]。采用正確的波長、激光能量，光斑大小以及脈寬，就可以治療血管性病變。激光或脈沖強(qiáng)光能治療的病變包括鮮紅斑痣（port wine stain，PWS）和其他微血管畸形、血管瘤、毛細(xì)血管擴(kuò)張、紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡、蜘蛛痣、櫻桃狀血管瘤、疣、紅斑期瘢痕、皮膚異色病等。選擇正確的波長，結(jié)合適當(dāng)?shù)拿}寬和能量就可以達(dá)到理想的治療效果。通常來講，脈寬應(yīng)等同于目標(biāo)血管的熱弛豫時(shí)間。熱弛豫時(shí)間（s）與毫米級(jí)的血管直徑的平方相同。而對(duì)于非常小的血管，如兒童的PWS或者是嬰幼兒的血管瘤，選擇短脈寬（0.5～3 ms）才能與微血管的熱弛豫時(shí)間相匹配。對(duì)粗大的血管，如成人面部毛細(xì)血管擴(kuò)張，長脈寬（6～50 ms）更能匹配這些粗大血管的熱弛豫時(shí)間[7-9]。

不同脈寬激光治療后產(chǎn)生的終點(diǎn)反應(yīng)也是不同的。對(duì)PWS和其他的血管畸形而言，脈沖染料激光（585 nm/595 nm）應(yīng)用最廣泛，出現(xiàn)紫癜是治療的終點(diǎn)反應(yīng)[9-11]。KTP和IPL也能用于PWS的治療，其治療終點(diǎn)依賴于波長和脈寬[12]。在同樣的波長和能量情況下，長脈寬可能不會(huì)像短脈寬一樣產(chǎn)生紫癜。在PDL治療兒童PWS中，同樣的安全治療能量下，選擇脈寬＞3 ms時(shí)，有可能不會(huì)產(chǎn)生紫癜。長波長的激光可以產(chǎn)生更深層次的治療，如翠綠寶石755 nm激光會(huì)比KTP、PDL治療深度更深，可以用于治療成人增生性肥厚性的PWS，有時(shí)也可以用于治療兒童頑固型的PWS，尤其是高血流量的血管[13]。Nd:YAG激光（1064 nm）可以穿透整個(gè)表皮，直到皮下組織，因此可以治療成人的PWS。但是由于在治療的過程中，需要設(shè)置較高的能量，而且治療過程中會(huì)產(chǎn)生高鐵血紅蛋白，相比目標(biāo)血管而言更容易損傷動(dòng)脈血管，因此比PDL風(fēng)險(xiǎn)高[14]。

對(duì)翠綠寶石激光或Nd:YAG激光，治療的終點(diǎn)不同，盡量要把表皮的灼傷降到最低。不像PDL，這些激光的能量應(yīng)該控制在僅僅能產(chǎn)生紫癜，或產(chǎn)生的紫癜顏色是紫藍(lán)色。

1.2.1 嬰幼兒血管瘤（infantile hemangioma，IH）與血管畸形不同，治療嬰幼兒血管瘤的目標(biāo)不是破壞血管，而是觸發(fā)生物學(xué)級(jí)聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致血管瘤的消退，但具體機(jī)制不清。PDL治療促使增殖期或穩(wěn)定期IH的早期清除，能有利于清除潰瘍性疼痛性血管瘤的快速消退[16,17]。過早和過于積極的PDL治療可能會(huì)導(dǎo)致潰瘍形成，或者持久性的色素異常，特別是冷卻使用不當(dāng)時(shí)[18]。臨床治療時(shí)，正確的治療終點(diǎn)是亞紫癜量。在治療后1 min內(nèi)會(huì)出現(xiàn)短暫的或一瞬間的皮損變黑。選擇激光治療主要用于對(duì)藥物反應(yīng)差的或者伴有潰瘍者，或?qū)π牡冒膊荒褪艿幕純篬19-21]。

1.2.2 毛細(xì)血管擴(kuò)張 不管什么原因?qū)е碌拿?xì)血管擴(kuò)張（玫瑰痤瘡、蜘蛛痣、光老化、CREST綜合征），對(duì)IPL或者激光的兩個(gè)有用的治療終點(diǎn)是：即刻血管變黑或者即刻血管消失，而并不一定強(qiáng)制要求紫癜現(xiàn)象的出現(xiàn)[22]。與PWS相比，激光或IPL采用長脈沖延遲（10～50 ms）可以避免正常的小血管受損，避免產(chǎn)生紫癜。長脈寬對(duì)面部毛細(xì)血管擴(kuò)張更為適合，而且能治療直徑在200～500 μm的血管[23]。即刻血管顏色變暗，是由于含氧血紅蛋白發(fā)生熱變性，從而產(chǎn)生了顏色較深的高鐵血紅蛋白。即刻血管消失，比血管顏色變暗需要更高的能量。熱效應(yīng)是目標(biāo)血管中熱凝固和膠原變性導(dǎo)致血管收縮而致。這種激光-組織的相互作用導(dǎo)致血管的收縮，從而使血管管腔排空[6]。

大的靜脈畸形，需要長脈寬參數(shù)配合適當(dāng)?shù)睦鋮s措施；小的靜脈曲張，目標(biāo)血管顏色變暗或者消失，是治療的終點(diǎn)。對(duì)于大一些的血管，例如皮膚的靜脈，或者是靜脈畸形，采用長脈寬治療時(shí)，常常會(huì)有比較悶的“噗”的聲音，或者是能感受到手具的反沖。這是由于靜脈內(nèi)血流氣泡擴(kuò)張產(chǎn)生。治療櫻桃狀血管瘤需要采用短脈寬，沒有瘀點(diǎn)的紫癜是其治療終點(diǎn)，靜脈湖對(duì)30 ms的800 nm半導(dǎo)體激光反應(yīng)良好，血管顏色加深或者消失是治療的終點(diǎn)。

1.3 脫毛

脫毛治療的目標(biāo)是造成色素性毛囊的不可逆性損害，而不損傷含有色素的表皮。脫毛的波長在600～1 000 nm，脈寬范圍1～200 ms。紅寶石激光（694 nm）、翠綠寶石激光（755 nm），半導(dǎo)體激光（810 nm），Nd:YAG激光（1064 nm）和IPL主要是針對(duì)毛囊中的黑素[24-26]。Nd:YAG激光對(duì)深膚色黑色毛發(fā)治療相對(duì)安全，與短波長相比，黑素吸收1064 nm較少，因此對(duì)表皮損傷相對(duì)較少[26]。皮膚冷卻是必需的，特別是深膚色人群。需要強(qiáng)調(diào)的是，沒有任何激光或者IPL可以治療白色毛發(fā)。

激光或IPL脫毛的終點(diǎn)反應(yīng)是治療后數(shù)分鐘內(nèi)毛囊周圍出現(xiàn)紅斑或者水腫。這種終點(diǎn)反應(yīng)是嗜酸粒細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，與毛囊的損傷有關(guān)。深膚色的患者，紅斑有時(shí)很難出現(xiàn)。側(cè)方位觀察可以發(fā)現(xiàn)毛囊周圍水腫性丘疹。盡管可見的毛干會(huì)汽化或者燒焦，但不會(huì)出現(xiàn)焦痂、水皰、結(jié)痂或者潰瘍形成。長脈沖的半導(dǎo)體激光帶有接觸性冷卻，可以燒焦毛發(fā)。應(yīng)當(dāng)仔細(xì)將這些焦痂從激光探頭處移去，否則會(huì)造成皮膚燒傷。脫毛激光治療前，應(yīng)當(dāng)充分備皮，否則容易導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生。

1.4 沒有明確終點(diǎn)反應(yīng)的激光

點(diǎn)陣激光和非剝脫的中紅外激光沒有特殊的治療終點(diǎn)反應(yīng)，點(diǎn)陣激光治療后會(huì)出現(xiàn)白色或黑色的點(diǎn)狀結(jié)痂。任何非剝脫性中紅外及激光出現(xiàn)即刻反應(yīng)均意味著真皮的壞死。非剝脫點(diǎn)陣治療時(shí)注意采用正確的冷卻方式，避免脈沖重疊對(duì)避免燒傷非常重要。非剝脫點(diǎn)陣激光可能會(huì)或不會(huì)出現(xiàn)與熱損傷相關(guān)的白色小點(diǎn)。治療過后出現(xiàn)水腫或者輕度紅斑對(duì)療效有益。小的黑色小點(diǎn)或者是顏色加深的雀斑和色素性皮損，可以在數(shù)分鐘或數(shù)小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)，尤其是1 927 nm銩點(diǎn)陣激光[27]。組織學(xué)上，有表皮和真皮的熱損傷，但是治療后即刻幾乎沒有炎癥。

1.4.1 剝脫性點(diǎn)陣激光 剝脫性點(diǎn)陣激光可能會(huì)有點(diǎn)狀出血現(xiàn)象，但這并不是治療的終點(diǎn)，通常Er:YAG比CO2點(diǎn)陣更容易出現(xiàn)出血情況。出血受皮膚狀態(tài)（如正常皮膚、成熟瘢痕或新瘢痕）和治療脈寬影響，脈寬越長可以產(chǎn)生更多的熱凝固，引起較少的出血。激光的深度常常會(huì)超過真皮乳頭，治療后數(shù)分鐘后會(huì)出現(xiàn)滲出[28]。

1.4.2 非剝脫性的中紅外激光Nd:YAG 1320 nm激光，半導(dǎo)體激光1450～1550 nm，這些激光理想的相互作用是產(chǎn)生一個(gè)上下顛倒Ⅰ度皮膚燒傷，真皮淺中層會(huì)出現(xiàn)特異性地?zé)釗p傷[29]。這些設(shè)備均無治療終點(diǎn)。如果激光的能量足夠高，也可以產(chǎn)生一個(gè)可見的即刻效應(yīng)，即白色丘疹產(chǎn)生，這些是由于真皮的凝固和壞死所致。激光的能量設(shè)置應(yīng)該低于可以產(chǎn)生任何可見治療反應(yīng)的劑量，治療之后有微紅現(xiàn)象是比較好的治療反應(yīng)[29-31]。

若以SBM頻次及其定義的“治療成功”為主要終點(diǎn)，為洗脫藥物和穩(wěn)定基線，一般需要設(shè)計(jì)1～2周的導(dǎo)入期；以成功解除嵌塞為主要終點(diǎn)，一般無需設(shè)計(jì)導(dǎo)入期。有研究表明，對(duì)FC患兒在維持治療前解除糞便嵌塞，其治療反應(yīng)優(yōu)于未解除嵌塞者［23］。因此，對(duì)于長期試驗(yàn)，在導(dǎo)入期后、用藥前可以采取解除嵌塞治療措施，一般口服瀉劑或灌腸治療3 d。

2 有預(yù)警作用的警示性反應(yīng)

警示性的終點(diǎn)反應(yīng)是立即能看到的終點(diǎn)反應(yīng)，或者是激光照射后對(duì)組織損傷有提示作用的表現(xiàn)。這些反應(yīng)有時(shí)是治療反應(yīng)，有時(shí)卻有預(yù)警效應(yīng)。主要可以分為以下幾種。

2.1 尼氏征反應(yīng)

角質(zhì)形成細(xì)胞發(fā)生壞死會(huì)在5 min之內(nèi)出現(xiàn)尼氏征，當(dāng)用手指從旁輕壓水皰，就會(huì)出現(xiàn)表皮和真皮的剝脫。尼氏征主要是由于角質(zhì)形成細(xì)胞和真皮之間的黏附缺失導(dǎo)致。這種現(xiàn)象提示表皮壞死，緊接著就有可能出現(xiàn)水皰、糜爛或者潰瘍，因而會(huì)增加感染的風(fēng)險(xiǎn)，出現(xiàn)色素改變或者瘢痕形成[32]。

因此，在治療的過程中需要仔細(xì)觀察是否有尼氏征發(fā)生，尤其是患者在治療的過程中感覺特別疼痛的時(shí)候。如果患者治療前有曝曬史或膚色較深，就容易發(fā)生尼氏征。任何非剝脫激光采用較高的能量或過多的光斑重疊（快速反復(fù)在某一位置重疊），及治療過程中冷卻不及時(shí)，均可導(dǎo)致尼氏征發(fā)生。因?yàn)榧す?IPL治療之后整個(gè)區(qū)域會(huì)出現(xiàn)水腫或紅斑，導(dǎo)致皮膚被燒傷的征象很難評(píng)價(jià)。當(dāng)使用激光或光進(jìn)行治療時(shí)，應(yīng)當(dāng)先用一個(gè)測試光斑治療后觀察5 min，以確定是否有尼氏征發(fā)生，然后再確定治療參數(shù)是否可行。

2.2 劇烈疼痛伴有皮膚組織改變

在采用激光、IPL或者其他設(shè)備進(jìn)行皮膚治療時(shí)，如果出現(xiàn)劇烈的疼痛，往往提示可能有不良反應(yīng)發(fā)生。過高能量的IPL治療后可能會(huì)出現(xiàn)皮膚瞬時(shí)發(fā)白，繼而出現(xiàn)發(fā)紅、腫脹，甚至出現(xiàn)水皰[33]。穿透較深的單極射頻或者超聲的治療可以導(dǎo)致脂肪的損害，表現(xiàn)為上覆的表皮有小凹陷。當(dāng)光電治療出現(xiàn)Ⅱ度或Ⅲ度燙傷時(shí)會(huì)出現(xiàn)如下表現(xiàn)：嚴(yán)重的疼痛、密集紅斑、局部水腫、水皰、表皮飛濺（或者表皮片狀剝脫或者表皮黏附在手具上）、表皮缺失或者潰瘍形成。這些醫(yī)源性的損傷可能會(huì)出現(xiàn)糜爛和（或）潰瘍、結(jié)痂、色素性改變、繼發(fā)感染和瘢痕形成[33]。

在采用激光/IPL進(jìn)行脫毛時(shí)，當(dāng)燒焦的毛發(fā)貼附在手具的接觸面時(shí)，會(huì)導(dǎo)致能量被燒焦的組織極大的吸收，這樣就會(huì)導(dǎo)致在接下來的治療中出現(xiàn)“郵票”樣燒傷。在治療前和治療過程中及時(shí)清理治療手具，可以有效規(guī)避不良反應(yīng)發(fā)生。

當(dāng)采用動(dòng)態(tài)冷卻系統(tǒng)時(shí)（dynamic cooling device，DCD），如果設(shè)置不當(dāng)也可能出現(xiàn)皮膚凍傷，液氮冷噴和激光發(fā)射之間如果出現(xiàn)偏差，會(huì)導(dǎo)致弓形或者新月形的皮膚損傷。另外，如果激光手具沒有完全垂直于皮膚表面，也可能會(huì)出現(xiàn)新月形的皮膚損傷。有警示性的終點(diǎn)反應(yīng)是皮膚上有亮白色結(jié)霜并持續(xù)數(shù)秒，如果治療的過程中多加注意，這種情況是完全可以避免的。

2.3 皮膚收縮

Ⅰ型膠原是真皮中最豐富的蛋白。當(dāng)溫度上升到70℃，Ⅰ型膠原會(huì)發(fā)生螺旋樣扭曲的構(gòu)向改變，能夠?qū)е录纯痰钠つw皺縮。這個(gè)終點(diǎn)反應(yīng)能明確地提示真皮熱損傷[34]。對(duì)某些適應(yīng)證而言，即刻中等程度的皮膚收縮是非常有用地治療終點(diǎn)（尤其是剝脫性激光嫩膚或者是高密度剝脫性點(diǎn)陣激光最后一遍治療）。但是，任何治療均不希望出現(xiàn)真皮損傷，看到這種反應(yīng)應(yīng)該停下來再次評(píng)估確認(rèn)治療狀況。例如，即刻皮膚收縮不應(yīng)該在任何選擇性光熱作用類激光中出現(xiàn)（如血管性皮損，色素性皮損，紋身，或者脫毛）。這種警示性征兆也會(huì)發(fā)生在IPL、射頻（radiofrequency，RF）、超聲或者等離子體（plasma）治療中。另一個(gè)典型的臨床征象是“Pucker”征，即以光斑為中心向四周出現(xiàn)放射性的線條。更多細(xì)微的真皮發(fā)生皺縮的征象是皮膚輕微有點(diǎn)上抬，摸起來有緊實(shí)感[32]。因此在治療的過程中，尤其是在初次治療或者調(diào)整參數(shù)進(jìn)行治療時(shí)，發(fā)射一個(gè)脈沖后應(yīng)當(dāng)觀察3～5 min，根據(jù)皮膚反應(yīng)調(diào)整治療參數(shù)，以規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)。

2.4 燒焦

當(dāng)組織大部分的水分被去除后，如果繼續(xù)增加能量，就有可能出現(xiàn)組織燒焦的情況。會(huì)在表皮出現(xiàn)薄薄的一層黑色或者深褐色物黏附在皮膚表面。皮膚燒焦意味著過多的熱損傷，有可能留下永久性瘢痕。

3 總結(jié)

在采用光、聲、電進(jìn)行治療過程中，特異性的以及可以觀察到的治療反應(yīng)，能反映出治療的效果或者是不期望發(fā)生的皮膚損傷及不良反應(yīng)。每個(gè)操作者都應(yīng)當(dāng)熟練掌握每一類光電設(shè)備的治療終點(diǎn)，盡管終點(diǎn)反應(yīng)并不一定能保證臨床療效，但卻是設(shè)置激光或脈沖強(qiáng)光治療參數(shù)最重要的參考。仔細(xì)觀察治療終點(diǎn)反應(yīng)（尤其是還未達(dá)到警告性的終點(diǎn)反應(yīng)時(shí)）比文獻(xiàn)或操作指南推薦的、以及設(shè)備預(yù)設(shè)的參數(shù)更為可靠。通常來講，最安全、最有效的方式是用盡可能低的能量達(dá)到治療終點(diǎn)，而不出現(xiàn)警示性的終點(diǎn)反應(yīng)。如果終點(diǎn)反應(yīng)沒有達(dá)到，需要調(diào)整能量、波長、脈寬甚至重新全面評(píng)價(jià)患者的皮損狀況。每位治療醫(yī)生，都應(yīng)當(dāng)熟悉所操作設(shè)備的特點(diǎn)和性質(zhì)，給患者正確的推薦，予以個(gè)體化的治療，同時(shí)要注意全面采集相關(guān)病史，治療之前必須全面評(píng)價(jià)患者的治療史、用藥史、過敏史、光暴露史。在不同膚色的患者中，治療的終點(diǎn)反應(yīng)可能會(huì)不同，醫(yī)生必須詳細(xì)判斷治療區(qū)域的皮膚類型和皮膚狀況。降低不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)依賴于選擇合適的激光治療相應(yīng)的患者。針對(duì)每個(gè)色基選擇正確的波長、劑量、脈寬和皮膚冷卻措施是成功施行光電治療的關(guān)鍵。