Sweet綜合征系統(tǒng)受累研究進展

陳 曼，齊蔓莉

Sweet綜合征（Sweet syndrome，SS）最早在1964年，由Robert描述并命名的疾病[1]，也被稱為急性發(fā)熱性嗜中性皮?。╝cute febrile neutrophilic dermatosis）。病因尚不完全清楚，免疫功能紊亂或?qū)毦?、病毒或腫瘤抗原的免疫過度敏感，均可能會引起和促進SS。各種細胞因子、循環(huán)自身抗體、免疫復(fù)合物、人類白細胞抗原血清型、真皮內(nèi)樹突狀細胞和白細胞趨向性均可能在SS的發(fā)病機制中起著重要作用[2,3]。SS的發(fā)病無種族差異，女性比男性更常見，比例為3:1，發(fā)病年齡為2～75歲，多見于30～50歲[3]。典型皮損即突然發(fā)作的具有觸痛的紅色或紫紅色丘疹或結(jié)節(jié)，常對稱分布，好發(fā)于上肢、面部和頸部，皮損有透明水皰樣外觀，觸之為實質(zhì)性的“假性水皰”。近年來也有較多不典型皮損的報道。不典型的皮損，可以模擬其他炎癥性疾病、血管炎、大皰性疾病、皮膚和全身感染、皮膚惡性腫瘤（即淋巴瘤或白血病）等[4]，容易誤診。且其常伴有系統(tǒng)癥狀，累及骨髓、眼、腎臟、肺、神經(jīng)系統(tǒng)等，容易與系統(tǒng)性疾病混淆，從而增加了SS的診斷難度，導(dǎo)致誤診。本文對SS系統(tǒng)受累情況做一概述并參考最新文獻完善其診斷標(biāo)準(zhǔn)，以加深臨床醫(yī)師對SS診斷標(biāo)準(zhǔn)及系統(tǒng)累及的認識。

SS皮膚外的系統(tǒng)受累有多種，包括骨髓、眼、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、腸道、肝臟、心臟、支氣管、肺及肌肉等。

1 骨髓

主要表現(xiàn)為外周血象的改變。10%～20%的SS患者并發(fā)潛在的惡性疾病，這些惡性疾病中85%為血液病，最常見的為急性髓細胞性白血病（acute myeloid leukemia，AML）和骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）[5,6]。AML中腫瘤相關(guān)性SS（malignancy-associated SS，MASS）的危險因素包括5號染色體或5號染色體長臂（5q）的缺失，F(xiàn)LT3基因突變的存在以及伴有MDS的AML。Casarin等[7]提出與經(jīng)典和藥物誘導(dǎo)的SS相比，在MASS中，平均血紅蛋白水平低、動態(tài)紅細胞沉降率增高、白細胞減少的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險較高。另外，白細胞碎裂（leukocytoclasia）似乎代表復(fù)發(fā)率更高，需要更長時間的隨訪[7]。王亞男等[8]提出SS可能是MDS發(fā)生的前兆，二者并發(fā)者在臨床表現(xiàn)、組織病理及血液學(xué)檢查具有特征性。對于反復(fù)發(fā)作的SS患者，應(yīng)注意排查MDS。Ghouf等[9]對62例組織細胞樣SS（histiocytoid Sweet syndrome，H-SS）患者進行研究，發(fā)現(xiàn)有1/3的H-SS患者與MDS、惡性淋巴腫瘤有關(guān)，而皮膚病變可先于MDS患者的血液診斷。在診斷為H-SS后，應(yīng)至少監(jiān)測6個月的外周血細胞計數(shù)。

2 眼部

主要表現(xiàn)為眼前節(jié)（眼前段）的炎癥[10]。可與皮損同時發(fā)生，也可發(fā)生在皮損之后。約有1/3的SS患者有眼部受累，如結(jié)膜炎、鞏膜炎、潰瘍性角膜炎、虹膜炎、青光眼、脈絡(luò)膜炎等[10-12]，還可同時有2種以上眼部表現(xiàn)。而Matsumiya 等[13]報告了SS累及眼后節(jié)（眼后段）的炎癥，如玻璃體炎和視網(wǎng)膜血管炎。與SS相關(guān)的眼部受累嚴(yán)重者可導(dǎo)致壓迫性視神經(jīng)病變，視神經(jīng)缺血造成永久性視力喪失[14]。Gottlieb等[15]回顧分析了20例SS，有7例患者進行了眼組織活檢，這些患者中大多數(shù)有眼周或眼眶炎癥。眼組織病理類似典型的SS皮膚組織病理學(xué)改變。SS和白塞病有眾多重疊癥狀，白塞病眼部受累時也可有SS的類似表現(xiàn)[10,11,13]，所以臨床上無法通過眼部檢查來鑒別二者，主要依靠皮膚組織病理學(xué)檢查鑒別[10]。

3 中樞神經(jīng)系統(tǒng)

累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的SS稱為神經(jīng)Sweet?。╪euro-sweet disease，NSD），比較罕見，最早由Hisanaga等提出[16]。Drago等[17]搜集了1983年至今的69例中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的SS患者，其中男46例，女23例，平均年齡為48.7歲，最常見的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀是意識狀態(tài)的改變，如意識混亂、嗜睡、昏迷等（50.7%），其次是頭痛（42%）和記憶障礙（27.5%），也有文獻報道出現(xiàn)癲癇、不自主運動、震顫麻痹、偏癱或四肢癱瘓等臨床表現(xiàn)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累常遲于皮膚損害，但也可先于皮膚或者同時出現(xiàn)。頭顱電子計算機斷層掃描（computed tomography，CT）表現(xiàn)無明顯特異性，可正常，也可有基底神經(jīng)節(jié)、腦白質(zhì)、腦干信號增強，腦皮質(zhì)萎縮，海馬體的異常信號強度，側(cè)腦室擴張，多發(fā)性腦出血等非特異性表現(xiàn)。腦脊液檢查有輕度的蛋白質(zhì)增加。系統(tǒng)糖皮質(zhì)激素治療后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀有改善，有13例患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀自發(fā)緩解。Charlson等[18]報道了1例NSD，患者為53歲女性，有急性髓樣白血病和SS，神經(jīng)系統(tǒng)檢查未發(fā)現(xiàn)局灶性定位體征。腦脊液檢查未見異常。磁共振成像（MRI）有T2高信號表現(xiàn)。皮損組織病理有中心粒細胞浸潤，但無血管炎。左側(cè)顳葉腦組織病理檢查示嗜中性粒細胞血管炎，主要累及小靜脈，特征為中性粒細胞和淋巴細胞袖套樣浸潤。鑒別診斷上應(yīng)重點除外神經(jīng)白塞病（neurobeh?et disease，NBD）[16,17,19]，兩者鑒別要點為 ：NSD發(fā)病年齡為30～60歲，男女比例約為1.3:1，無好發(fā)神經(jīng)區(qū)域，神經(jīng)后遺癥少見并且輕微，無血管炎表現(xiàn)，眼科檢查可有鞏膜外層炎或者結(jié)膜炎，與人類白細胞抗原（human leukocyte antigen HLA）CW1和B54關(guān)系密切；NBD發(fā)病年齡為20～30歲，男女比例約為3.4:1，好發(fā)基底節(jié)與腦干區(qū)域，神經(jīng)后遺癥較NSD常見且嚴(yán)重，組織病理檢查有血管炎表現(xiàn)，常見葡萄膜炎，和HLA B51關(guān)系密切。其中HLA分型在日本學(xué)者報道較多[19-21]，南善姬等[20]報道1例NSD的HLA分型檢測，發(fā)現(xiàn)CW1和B54均為陰性，中國的NSD與HLA分型有無聯(lián)系尚不清楚。

4 肺部

SS累及肺部非常罕見，表現(xiàn)為呼吸困難、咳嗽、發(fā)熱和全身不適，彌漫的肺部損傷可能導(dǎo)致呼吸衰竭；影像學(xué)表現(xiàn)為單側(cè)或者雙側(cè)肺間質(zhì)浸潤或單發(fā)或多發(fā)肺紋理模糊，還可伴有胸腔積液；肺組織活檢組織病理學(xué)變化主要有兩種類型，一種類似于皮膚改變的彌散性肺臟病變，另一種是隱源性機化性肺炎（cryptogenic organized pneumonia，COP）。及時使用糖皮質(zhì)激素治療通常會改善呼吸系統(tǒng)癥狀[22]。在大多數(shù)報道的病例中，這種綜合征與潛在的惡性腫瘤，尤其是血液腫瘤有關(guān)[22,23]。也有特發(fā)性SS累及肺部的報道，楊美玲等[24]總結(jié)了11例特發(fā)性SS患者的肺部受累特征，均有典型皮損及上述肺部受累癥狀及體征，皮損先于肺部受累6例，后于肺部受累5例。胸部CT單側(cè)或雙側(cè)肺部浸潤性滲出、實變影，伴胸膜反應(yīng)。其中9例肺組織病理提示中性粒細胞浸潤的間質(zhì)性肺炎或伴機化性肺炎，與皮損組織病理一致。

5 腎臟

腎臟損傷不常見，以蛋白尿為主，血尿、腎功能不全和系膜細胞性腎小球腎炎少見，在特發(fā)性和與惡性腫瘤相關(guān)的SS中均有報道。腎臟的損傷通常與皮膚病變的臨床過程平行。在大多數(shù)患者中，糖皮質(zhì)激素治療可以完全消除蛋白尿，恢復(fù)正常腎功能。一些患者可能會導(dǎo)致腎功能繼續(xù)惡化，需要進行長期透析治療[25]。

6 心臟

Li等[26]報告了1例SS患者疑有心血管受累，患者有胸痛癥狀，心肌酶異常，超聲心動圖檢查有左心室輕度增大，左心室收縮功能降低，左室射血分?jǐn)?shù)減少的表現(xiàn)。也有文獻報道在SS中可出現(xiàn)主動脈狹窄，主動脈炎，心臟肥大，冠狀動脈閉塞，心肌中性粒細胞浸潤等[26,27]。Acikel等[27]研究急性冠脈綜合征與炎癥關(guān)系時提出，全身炎癥與冠狀動脈擴張或動脈瘤形成密切相關(guān)，報道了1例急性心肌梗死患者伴發(fā)SS癥狀不斷加劇的患者，并推測SS病情加劇增加炎癥反應(yīng)，引起急性冠狀動脈綜合征。但SS本身可與主動脈炎等心血管疾病并發(fā)，兩者為同時存在還是有疾病相關(guān)性還待進一步研究。

7 其他臟器

除以上系統(tǒng)累及外，還有累及到其他臟器的SS的報道，如脾臟，肝臟，胰腺，淋巴結(jié)和消化道等。Fortna等[28]報道了1例復(fù)發(fā)性SS的女性患者，病程中有脾臟和氣管旁淋巴結(jié)受累，經(jīng)組織病理學(xué)檢查有彌漫性中性粒細胞為主的浸潤，且排除感染、血液及其他系統(tǒng)腫瘤。Daloul等[25]認為這些病變是無菌的中性粒細胞聚集形成的膿腫。組織病理學(xué)檢查顯示有中性粒細胞浸潤，而無血管炎表現(xiàn)，且無微生物感染證據(jù)。這種膿腫可能發(fā)生在SS的急性期，在皮損出現(xiàn)前數(shù)月至數(shù)年或在復(fù)發(fā)期發(fā)生。

目前常用的SS的診斷標(biāo)準(zhǔn)由Su和Liu等提出，Von den Driesch 修改[29]， 而近年來，有很多 SS變異型的報道[30]，如蜂窩織炎樣SS（cellulitis-like Sweet syndrome）[31]、 組 織 細 胞 樣 SS（histiocytoid Sweet syndrome）[32]、皮下型SS（subcutaneous Sweet syndrome）[33]、壞死型SS（necrotizing Sweet syndrome）等[34]，更是加大了診斷難度。Nofal等[35]對SS的診斷標(biāo)準(zhǔn)做了如下改進，分為恒定特點（constant features）和可變特點（variable features），恒定的臨床和組織病理學(xué)特征是確診前提，而可變特點有助于與某些疾病的鑒別，并有助于SS新的變體的發(fā)現(xiàn)。恒定特點主要包括：臨床突然出現(xiàn)疼痛或有壓痛的紅色丘疹，斑塊或結(jié)節(jié)；組織病理學(xué)為真皮密集中性粒細胞浸潤?？勺兲卣靼ǎ号R床表現(xiàn)：①發(fā)熱＞38℃；②非典型皮膚病變（血皰樣，膿皰樣，蜂窩織炎類病變等）。組織病理學(xué)：①有或無白細胞碎裂性血管炎；②皮下變異型；③組織細胞變異型；④黃瘤樣變異型；⑤類似隱球病變異型。實驗室檢查：①紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）升高；②C反應(yīng)蛋白水平升高；③白細胞增多；④中性粒細胞增多；⑤貧血。

嗜中性皮病是一組以中性粒細胞在皮膚中聚集為特征的疾病，在臨床表現(xiàn)上呈多形性皮損，如膿皰、大皰、膿腫、丘疹、結(jié)節(jié)、斑塊和潰瘍。嗜中性皮病在無感染、過敏和明顯的自身免疫的情況下，可在各個器官、系統(tǒng)中反復(fù)發(fā)生炎癥[36]。而SS同壞疽性膿皮病、持久性隆起性紅斑、角層下膿皰性皮膚病等屬于嗜中性皮病譜系的一部分[37]，這也解釋了SS多系統(tǒng)、器官受累的特點。臨床上應(yīng)注意鑒別，必要時進一步行皮損組織病理學(xué)檢查、免疫組化染色及系統(tǒng)性篩查。對于難治性、易復(fù)發(fā)性、并發(fā)潛在疾病、系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素治療不敏感的SS，應(yīng)提高警惕，加強隨訪。