反常性痤瘡發(fā)病機制的研究進展

宋凡君，肖斌，湯紅燕，張邵婕，楊桂蘭

反常性痤瘡（acne inversa，AI）又名化膿性汗腺炎（hidradenitis suppurativa，HS），是一種常染色體顯性遺傳性皮膚病，其特征性表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的疼痛性皮下結(jié)節(jié)、膿腫、潰瘍、竇道及瘢痕生成。青春期發(fā)病，多見于女性，其患病率為1%～4%[1,2]。主要影響頭皮、頸部、腋窩、會陰、乳房下等大汗腺分布區(qū)域，因其發(fā)病部位的特殊性，可能會導(dǎo)致社交、心理及生活質(zhì)量產(chǎn)生深遠的影響。本文主要以遺傳、免疫、感染、內(nèi)分泌、吸煙、肥胖等因素作一綜述。

1 反常性痤瘡的病理生理

AI病理生理主要包括毛囊口閉塞及炎癥反應(yīng)；這些條件加上先天免疫和獲得性免疫失調(diào)均是導(dǎo)致臨床AI發(fā)生發(fā)展的必要條件，而細菌的定植感染被認為是AI惡化的次要致病因素[3]。毛囊口閉塞導(dǎo)致毛囊導(dǎo)管擴張、破裂，毛囊內(nèi)容物（如角蛋白和細菌）溢出到真皮周圍，誘導(dǎo)中性粒細胞和淋巴細胞強烈的趨化反應(yīng)。炎性細胞浸潤導(dǎo)致膿腫形成，最終導(dǎo)致毛囊皮脂腺單位和其他相鄰附件結(jié)構(gòu)的破壞[4,5]。此外，抗菌肽表達的改變使得大汗腺分泌異常；表皮異常的內(nèi)陷導(dǎo)致竇道形成和皮脂腺單位減少[6]；基質(zhì)金屬蛋白酶8（matrix metalloproteinase 8，MMP8）可能與AI的膿腫和瘢痕形成有關(guān)[7]。

2 反常性痤瘡病因及發(fā)病機制的研究

2.1 遺傳因素

AI患者30%～40%具有家族病史，是一種常染色體顯性遺傳疾病[8]，其致病基因位于染色體1p21.1-1q25.3，6p25.1-25.2 和 9p12-p13.11[9]。Wang等[9]報道γ-分泌酶基因突變與家族性AI有關(guān)。γ-分泌酶復(fù)合體基因主要由早老素（presenlin，PS），早老素增強子2（presenlin enhancer-2，Pen2），前咽缺陷蛋白（anterior pharynx-defective1，Aph-1）和呆蛋白（nicastrin， NCT）等4個亞基組成。PS是 γ-分泌酶復(fù)合物的活化中心，可促進多個膜內(nèi)蛋白水解，如淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP） 和 Notch受 體（Notch receptors，Notch1-4），其信號受體對細胞譜系的確定、細胞的增殖和生存至關(guān)重要。Notch信號的活化主要通過受體與配體結(jié)合后激活，經(jīng)過兩次水解，釋放胞內(nèi)段NICD（Notch1 intracellular domain，NICD），NICD轉(zhuǎn)入細胞核內(nèi)與轉(zhuǎn)錄因子形成復(fù)合物，啟動子結(jié)合因子-1（C-promoter binding factor-1，CBF-1），結(jié)合特異性同源基因DNA序列對其表達調(diào)控，最終影響細胞的分化、增殖和凋亡。目前報道γ-分泌酶基因突變27個，其中22個位于NCSTN（nicastrin）編碼Ⅰ型跨膜糖蛋白，在NCSTN部分基因突變引起移碼和翻譯提前終止，無義突變介導(dǎo)mRNA降解，從而大大降低NCT水平，導(dǎo)致γ-分泌酶基因單倍不足，使得γ-分泌酶亞單位功能失調(diào)[10]。γ-分泌酶可以切割多種跨膜蛋白，通過影響Notch信號通路，改變基因的轉(zhuǎn)錄和表達，參與AI疾病的發(fā)生。

2.2 免疫調(diào)節(jié)因素

免疫功能異?？赡軈⑴cAI的發(fā)病機制。炎癥免疫標志物的研究表明，AI患者的皮損中炎性細胞因子和抗炎細胞因子水平均升高。上調(diào)細胞因子包括白細胞介素（IL）-1β、腫瘤壞死因子（TNF）-α、IL-10、單核因子誘導(dǎo)干擾素-γ（monokine induced interferon-γ，CXCL9）、IL-11、B淋巴細胞趨化因子和IL-17；而IL-2、IL-4、IL-5和干擾素（IFN）-γ在AI患者皮損中卻很難檢測到[11]。Kanni等[12]證實在AI患者病變組織中含有高濃度的促炎性細胞因子（TNF-α，IL-1β，IL-1α，IL-17）和抗炎性細胞因子（IL-10和IL-1受體拮抗劑），且這些細胞因子在不同患者的分布差異較大，這可能與細胞因子的調(diào)節(jié)缺陷有關(guān)。此外，AI患者有高特異性mRNA存在。Hessam 等[13]研究發(fā)現(xiàn)AI患者皮損中微小RNA（microRNA，miRNAs）表達明顯，主要包括miRNA-31和miRNA-125b。miRNA-31可能參與調(diào)節(jié)皮膚炎癥，miRNA-125b可能是角質(zhì)形成細胞增殖和TNF-α產(chǎn)生的重要調(diào)節(jié)因子。Hunger等[14]研究發(fā)現(xiàn)，在AI患者皮損中CD68+巨噬細胞、CD209+樹突狀細胞及CD3+T淋巴細胞浸潤增多，并且這些細胞使Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR2）表達上調(diào)。有學(xué)者認為TLR2的表達是AI發(fā)展的早期標志物，并在患者皮損未累及區(qū)域中發(fā)現(xiàn)TLR2的明顯表達[15]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在固有免疫系統(tǒng)中TLRs是重要的模式識別受體（pattern-recognition receptors，PRRs），在誘導(dǎo)免疫反應(yīng)中起著重要的作用，并刺激機體產(chǎn)生前炎癥因子和趨化因子。PRRs識別配體后與含TIR區(qū)域（Toll/IL-1 receptor）的接頭蛋白介導(dǎo)，通過接頭蛋白髓樣分化初始反應(yīng)蛋白88（myeloid differentiation primary-response protein 88，MyD88）依賴途徑或非依賴途徑進行信號傳導(dǎo)，活化核因子 -κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、激活子蛋白-1（activator protein-1，AP-1）、干擾素調(diào)節(jié)因子 3（interferon regulatory factor3，IRF-3）的表達，進而誘導(dǎo)促炎性細胞因子IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、TNF-α及IFN-γ等炎癥因子的釋放[16]。此外，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在AI患者皮損的真皮中發(fā)現(xiàn)由巨噬細胞產(chǎn)生大量的IL-12和IL-23，以及輔助性T淋巴細胞（Th17）的存在，其疾病的發(fā)展可能與IL-23/Th17途徑密切相關(guān)，且AI患者皮損中IL-22和IL-20的水平低，可導(dǎo)致抗菌蛋白水平降低，皮膚容易被細菌感染[17,18]。

2.3 感染因素

在AI發(fā)病機制中，多數(shù)學(xué)者認為細菌感染是繼發(fā)性，可能的致病細菌包括金黃色葡萄球菌、厭氧性鏈球菌、微需氧鏈球菌、草綠色鏈球菌、黑素擬桿菌、棒狀桿菌、消化鏈球菌屬以及革蘭陰性桿菌[19-21]。也有學(xué)者認為最常見的致病菌是金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌[22]。但有學(xué)者最近的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)：通過對82例HS患者的102個皮損進行細菌培養(yǎng)和細菌基因組學(xué)的研究，凝固酶陰性葡萄球菌是惟一培養(yǎng)出來的細菌，從AI患者的結(jié)節(jié)和膿腫皮損中分離出的凝固酶陰性葡萄球菌占58%，從AI患者的結(jié)節(jié)和膿腫皮損中分離出的微生物厭氧菌群（嚴格厭氧菌，米勒鏈球菌和放線菌）占24%，在慢性化膿性皮損中占87%[23]。凝固酶陰性葡萄球菌是人體正常菌群，主要分布在下肢、腹股溝、會陰區(qū)等部位，是一罕見的病原體，但可以引起皮膚膿腫的形成，而慢性化膿性病變多與微生物厭氧菌有關(guān)，這表明局部致病因素對其致病性是必需的[21,24]。細菌在不同患者皮損處有所不同，不同發(fā)病部位也有所變化，Brook和Frazier[25]回顧性分析了17例從腋窩取材的標本，結(jié)果分離出42株細菌菌株，其中需氧菌及兼性菌株12株，厭氧菌及微需氧菌株30株。在肛周皮損中分離出的主要是大腸桿菌?？傊?，在AI發(fā)病機制中細菌感染起著非常重要的作用，細菌感染對于難治性復(fù)發(fā)性皮膚膿腫和軟組織感染緊密相關(guān)，因此，長期有效的抗菌治療可有助于改善或解決AI病變情況。

2.4 內(nèi)分泌因素

AI幾乎在青春期后開始，女性患者絕經(jīng)后病情完全或部分消失[22]。雄性激素可能是AI發(fā)病的病因，但有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，與健康人相比，大多數(shù)患者體內(nèi)激素水平未見異常[11]。這可能與雄性激素受體敏感性增高有關(guān)，雄激素受體存在于毛囊皮脂腺導(dǎo)管的角蛋白，可促使毛囊皮脂腺導(dǎo)管口過度角化，皮脂腺分泌亢進，皮脂排出不暢之后，繼發(fā)細菌感染有關(guān)。

2.5 吸煙、肥胖因素

有研究表明，肥胖和吸煙是AI發(fā)生發(fā)展的危險因素。96%的HS患者吸煙＞20支/d，50%的患者超重。煙草中的尼古丁可能使毛囊角化過度增強，抑制細胞凋亡，刺激中性粒細胞趨化作用[27]；吸煙可以影響少數(shù)幾個不同基因區(qū)域的DNA甲基化，在炎癥性疾病中發(fā)揮作用[28]。而肥胖可能會引發(fā)皮膚褶皺反復(fù)摩擦有助于毛囊角化程度加重。Nomura等[29]對一個日本家系研究發(fā)現(xiàn)，3例攜帶nicastrin基因突變，其中發(fā)病2例有＞30年的吸煙史，另外1例無吸煙史者則未見發(fā)病。此外，肥胖的AI患者脂肪細胞因子水平出現(xiàn)異常；并且在這些患者的內(nèi)臟脂肪中巨噬細胞分泌促炎性細胞因子水平升高，如TNF-α和IL-1β，從而加劇了AI疾病活動性[30,31]。肥胖與AI疾病嚴重程度有關(guān)，肥胖患者的AI病情比超重患者嚴重，超重的患者AI病情比正常的患者嚴重[32]。有研究發(fā)現(xiàn)吸煙、肥胖等危險因素可抑制Notch信號通路的活性，促使AI慢性持久自身炎癥反應(yīng)的形成[33]。

3 小結(jié)與展望

AI的病因及發(fā)病機制錯綜復(fù)雜，目前多認為毛囊的改變是發(fā)病的核心，免疫異常是疾病發(fā)生發(fā)展的必要條件，細菌感染是疾病加重的重要條件，還有其他因素也參與了疾病的發(fā)生發(fā)展。因此，對于疾病的治療方法也很多，如藥物治療、激光治療、外科手術(shù)治療。雖然治療方案很多，但目前仍缺乏很有效的治療措施。希望通過本文對AI的闡述，對本病發(fā)病機制進一步的了解。同時，相信隨著科學(xué)的發(fā)展，對于遺傳學(xué)、免疫學(xué)及病原微生物學(xué)在AI的發(fā)病機制中會進一步被揭示，并為臨床指導(dǎo)治療發(fā)揮重要作用。