涉及精神障礙患者臨床研究的倫理審查要素*

馬瓊芳，嵇宏亮，徐美英，溫秋卿，姚水寶

(湖州市第三人民醫(yī)院倫理委員會(huì)辦公室，浙江 湖州 313000，hzsmart@163.com)

精神障礙，又稱精神和行為障礙或精神疾病, 是指大腦機(jī)能活動(dòng)發(fā)生紊亂，導(dǎo)致認(rèn)知、情感、行為和意志等精神活動(dòng)不同程度障礙的總稱，主要表現(xiàn)為感知覺障礙、自卑敏感、象征性思維、性格改變等特征，即自知力、感知、意識(shí)、情感等方面功能的異常[1]。大多數(shù)精神障礙患者參與臨床研究，能夠理解研究的性質(zhì)、研究的風(fēng)險(xiǎn)等，也能夠做出自主決定的能力，但是有一部分患者可能會(huì)缺乏理解知情告知的能力，從而影響其做出是否自愿參加臨床研究的理性決定能力。而倫理審查的原則是：在精神正常的人身上能同樣順利地進(jìn)行研究，他們就決不應(yīng)成為受試者；但對(duì)于探索某些嚴(yán)重精神障礙的病因和治療的大部分研究，他們顯然是唯一合適的受試者[2]。因此在涉及因精神障礙患者參與臨床研究而不能給予充分的知情同意時(shí)，倫理委員會(huì)就需要對(duì)一些特殊的問題進(jìn)行審查。

1 涉及精神障礙患者的臨床研究倫理審查要素

1.1 臨床研究方案的倫理審查要素

臨床研究方案的倫理審查重點(diǎn)是審查方案的科學(xué)性和倫理性，涉及研究過程即從招募受試者到得出研究結(jié)論的整個(gè)過程。涉及精神障礙患者臨床研究方案的倫理審查除一般的審查外還應(yīng)重點(diǎn)審查以下幾個(gè)方面：①研究的合理性。合理設(shè)置對(duì)照組，均衡考慮試驗(yàn)的條件和科學(xué)性，研究的目的是為了獲得有關(guān)精神障礙患者特有的健康需要的知識(shí)，并且只能在他們身上進(jìn)行的研究[3]；②對(duì)研究目的的審查應(yīng)嚴(yán)格評(píng)估預(yù)期的受益和風(fēng)險(xiǎn)；③對(duì)研究設(shè)計(jì)審查應(yīng)嚴(yán)格遵循風(fēng)險(xiǎn)最小化原則，僅需滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求的最小受試者數(shù)即可，避免更多患者暴露于研究風(fēng)險(xiǎn)；④審查科學(xué)利益和患者利益的關(guān)系，由于精神障礙患者不能正確表達(dá)自己的意愿，因此更要將患者的利益放在首位，不能只見科學(xué)利益，不顧患者利益。

1.2 知情同意書的倫理審查要素

知情同意審查則是人體生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查的主要要求之一，它體現(xiàn)了尊重個(gè)人的基本原則，保護(hù)了受試者自主選擇的權(quán)利?！端幬锱R床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(2003)指出知情同意書應(yīng)包括以下四個(gè)基本要素：必要信息、充分理解、完全自愿和書面簽署[4]。由于精神障礙患者的心理、行為、認(rèn)知、自主權(quán)與正常人有較大的差異，因此知情同意除需遵守一般臨床試驗(yàn)知情同意的原則外，還應(yīng)針對(duì)該人群設(shè)有特殊要求，這就要求倫理委員會(huì)在審查時(shí)需充分考慮精神障礙患者的特點(diǎn)來進(jìn)行合理評(píng)估。

1.2.1 知情同意的信息。

“信息充分”“完全告知”的是知情同意書設(shè)計(jì)時(shí)要遵守的主要原則，在設(shè)計(jì)知情同意書時(shí)還要采用受試者能夠理解的文字和語(yǔ)言，通俗易懂的表達(dá)方式，使受試者能夠“充分理解”。知情同意原則要求必須向受試者提供對(duì)其是否自愿參加臨床試驗(yàn)起一定作用的信息，一般情況下應(yīng)包括試驗(yàn)?zāi)康?、試?yàn)內(nèi)容與過程(包括試驗(yàn)步驟及所需時(shí)間、試驗(yàn)中所有的檢查項(xiàng)目及檢查頻次、抽取血標(biāo)本的次數(shù)和總量等)、參加試驗(yàn)的預(yù)期受益、潛在風(fēng)險(xiǎn)、可替代的治療措施、試驗(yàn)分組、參加試驗(yàn)的報(bào)酬與補(bǔ)償措施、對(duì)個(gè)人信息保密的承諾、自愿選擇參加或不參加及隨時(shí)可以退出的權(quán)利、如受到損害可獲得的治療和賠償措施、研究者的聯(lián)系方式等信息、本機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)聯(lián)系方式等[5]。倫理委員會(huì)應(yīng)確保知情同意書的內(nèi)容滿足我國(guó)法規(guī)的基本要求，并從受試者角度出發(fā)，多方面看待信息的充分性是否合理全面。

1.2.2 知情同意的能力。

法律規(guī)定已滿18周歲的正常成年人，都具有知情同意的能力，除非有專業(yè)機(jī)構(gòu)證明其患有嚴(yán)重精神障礙，并影響其推理或判斷能力，或由于病情發(fā)展導(dǎo)致暫時(shí)失去知情同意的能力。單純的精神障礙在疾病初期有些具有一定的知情同意能力，因此對(duì)于此類情況我們不應(yīng)剝奪其行使知情同意并參加臨床研究的權(quán)利。相反，如果患者確實(shí)不具有知情同意的能力，也應(yīng)當(dāng)提供明確的證據(jù)以表明該患者不具有理解和做出選擇的能力。

精神障礙患者的心理、行為、認(rèn)知、自主權(quán)等能力可能會(huì)受到內(nèi)外因素的影響而產(chǎn)生波動(dòng)。比如病程發(fā)展、治療措施與效果、藥物的作用與副作用、自身的健康狀況、家屬的干涉等，這些都可能引起患者知情同意能力的波動(dòng)。因此，知情同意的能力也應(yīng)隨著病情發(fā)展定期進(jìn)行再評(píng)估。將具備知情同意能力的精神障礙患者納入臨床研究，應(yīng)該在沒有第三方參與的情況下讓其自行決定參加與否。由于臨床醫(yī)師對(duì)精神障礙患者知情同意能力的判定一般從醫(yī)學(xué)能力角度出發(fā)，且具有一定的主觀性，因此臨床實(shí)踐中需要使用有客觀可行的測(cè)評(píng)工具來幫助臨床醫(yī)生對(duì)患者的知情同意能力進(jìn)行判斷[6]。鑒于目前知情同意能力的判斷目前沒有統(tǒng)一的公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)，因此倫理委員會(huì)在評(píng)估受試者參加臨床研究是否具有知情同意能力方面起著重要作用。

1.2.3 知情同意的決定。

“充分理解”是知情同意的主要要素之一。對(duì)于涉及精神障礙患者的臨床研究，如納入的受試者具有一定的知情同意能力，則研究開展前除了必須向受試者的監(jiān)護(hù)人充分說明參加研究可能獲得的利益、可能受到的傷害，并需獲得監(jiān)護(hù)人的理解和知情同意外，同時(shí)還應(yīng)充分了解受試者本人的意愿，確保其參加臨床試驗(yàn)是自愿的，從而可以在一定上避免來自研究者或監(jiān)護(hù)人任何形式的哄騙、脅迫和引誘等。此外，由于信息表達(dá)過程中可能會(huì)出現(xiàn)的許多不確定因素，考慮到精神疾病患者的心理，更加需要被認(rèn)識(shí)和接納，對(duì)安全需求更高， 知情同意的過程應(yīng)當(dāng)在單獨(dú)和安靜的環(huán)境下進(jìn)行，研究者能夠詳細(xì)完整地介紹研究項(xiàng)目,受試者也不必?fù)?dān)心受到其他人嘲笑而心存疑慮，這在一定程度上增加了受試者的安全感[7]。另外態(tài)度不佳的醫(yī)護(hù)人員，也可能讓患者產(chǎn)生內(nèi)心焦慮和抵觸情緒，從而使得決定能力出現(xiàn)一定程度障礙，甚至對(duì)研究過程產(chǎn)生誤解的結(jié)果，因此倫理委員會(huì)可以監(jiān)督、監(jiān)察知情同意的整個(gè)過程，有條件的還可以指定第三方機(jī)構(gòu)來進(jìn)一步確認(rèn)受試者、監(jiān)護(hù)人是否同意參加研究，是否對(duì)知情同意的內(nèi)容已經(jīng)充分了解。

1.2.4 知情同意的簽署。

因精神障礙而沒有知情同意能力或者由于病情惡化導(dǎo)致暫時(shí)沒有能力的患者，應(yīng)該由其法定監(jiān)護(hù)人代其行使知情同意權(quán)利，對(duì)于這類知情同意，如果法定監(jiān)護(hù)人同意參加臨床研究，此時(shí)倫理委員會(huì)審查時(shí)還應(yīng)該充分考慮到這些監(jiān)護(hù)人是否有可能為了謀取自身利益而采取同意的決定。比如，有些監(jiān)護(hù)人主要關(guān)心的不是保護(hù)患者的權(quán)利和健康，而是更多關(guān)注其自身的利益；有些監(jiān)護(hù)人關(guān)心的是經(jīng)濟(jì)問題、雙方利益問題；有些監(jiān)護(hù)人可能高估了研究對(duì)疾病的治愈而低估了研究可能帶來的潛在風(fēng)險(xiǎn)等。這些都產(chǎn)生了一定的利益沖突，法律授權(quán)的監(jiān)護(hù)人行使同意時(shí)，仍應(yīng)尊重具有一定知情同意能力的精神障礙患者自身的感覺和意愿。因此，對(duì)于具有完全自知力的精神障礙患者，應(yīng)視其與正常成年人一致的權(quán)利和義務(wù)；對(duì)于自知力不全的精神障礙患者，應(yīng)該事先告知將由他的法定監(jiān)護(hù)人來決定其是否參加研究；法定監(jiān)護(hù)人決定同意將該精神障礙患者納入研究時(shí)，應(yīng)該再次告知該精神障礙患者，做到患者和監(jiān)護(hù)人做到雙簽名；同時(shí)倫理委員會(huì)應(yīng)考慮是否讓研究者征求受試者的“贊同”，即知曉研究的程度以及參與研究的意愿，從而最大程度上保護(hù)并尊重精神障礙患者的知情權(quán)和自主選擇權(quán)[8]。

2 批準(zhǔn)臨床研究的原則

對(duì)于涉及精神障礙人群的臨床研究，倫理委員會(huì)應(yīng)該確保：①在具備正常自主選擇和知情同意能力的人身上能同樣好地進(jìn)行研究，精神障礙人群就不能成為受試對(duì)象；②研究的目的是為獲得有關(guān)精神障礙患者特有的健康需要的知識(shí)；③受試對(duì)象有權(quán)拒絕參加研究，并始終受到平等對(duì)待，除非在特殊情況下沒有合理的醫(yī)療替代方法；④如果納入的受試者沒有知情同意能力，則應(yīng)獲得其法定監(jiān)護(hù)人的許可[9]。

3 討論

倫理審查的主要內(nèi)容包括試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)與實(shí)施、試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)與受益、受試者的招募、知情同意書告知的信息、知情同意的過程、受試者的醫(yī)療和保護(hù)、隱私和保密等。涉及精神障礙患者臨床試驗(yàn)的倫理審查中，尤其在對(duì)知情同意的審查時(shí)應(yīng)注意知情同意獲取過程是否合理有效。倫理委員會(huì)應(yīng)嚴(yán)格審查臨床研究所針對(duì)的精神障礙患者獲取知情同意的過程，還需考慮倫理委員自身的審查能力。

倫理審查的主旨是保護(hù)受試者的權(quán)益，在涉及精神障礙患者臨床研究的倫理審查中應(yīng)充分考慮患者心理、行為、認(rèn)知、自主權(quán)的特點(diǎn)，只有熟練掌握弱勢(shì)群體參與臨床研究的倫理審查特殊性，才能真正保護(hù)受試者的權(quán)益，保證臨床研究的質(zhì)量。

我院參照藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作對(duì)涉及精神障礙患者臨床研究制定了詳細(xì)的操作規(guī)程，但由于是最近一批具有開展藥物臨床試驗(yàn)資質(zhì)的機(jī)構(gòu)，雖然有操作規(guī)程做保障，但也存在實(shí)際經(jīng)驗(yàn)不足等情況，因此在今后日常倫理審查、倫理監(jiān)管中還有待進(jìn)一步探索。