急性間歇性卟啉病1例報(bào)告

張三梅,鄧志華

(山西醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院消化科,太原 030001;*通訊作者,E-mail:ykdzh@hotmail.com)

急性間歇性卟啉病(acute intermittent porphyria,AIP)是由于膽色素原脫氨基酶(PBGD)或羥甲基膽素合成酶(HMBS)基因突變導(dǎo)致PBGD酶活性減低,使δ-氨基乙酰丙酸(ALA)、膽色素原(PBG)在體內(nèi)蓄積的一種常染色體顯性遺傳病。臨床上AIP較罕見(jiàn),且臨床表現(xiàn)無(wú)特異性,極易誤診,現(xiàn)將我院收治的1例AIP患者情況報(bào)道如下。

1 病例簡(jiǎn)介

患者,女,43歲,主因“間斷腹部劇痛6年余,加重5 d”入院。患者于2010年4月始出現(xiàn)全腹劇痛,以上腹及左側(cè)腹部為主。此后腹痛反復(fù)發(fā)作,每年發(fā)作2-3次,每次持續(xù)10-15 d,期間曾行胃腸鏡及PET-CT檢查均未見(jiàn)明顯異常,消化道造影及膠囊內(nèi)鏡顯示胃排空延遲、蠕動(dòng)減慢,曾診斷“腹腔內(nèi)神經(jīng)痛”、“癔癥”,給予口服嗎啡、奧氮平、鹽酸度洛西汀等藥物止痛等對(duì)癥治療,腹痛緩解,2016年11月于西京醫(yī)院完善尿檢及基因檢測(cè)明確診斷急性間歇性卟啉病。

2017年3月腹痛再次復(fù)發(fā),同時(shí)出現(xiàn)雙腕無(wú)力、下垂,伴惡心、嘔吐、停止排便、排氣,入住我院消化內(nèi)科。入院查體:T 37.0 ℃,P 106次/min,R 20次/min,BP 112/71 mmHg。痛苦面容。中上腹壓痛(+),無(wú)反跳痛及肌緊張,腸鳴音1-2次/min,四肢肌張力正常,雙上肢近端肌力5級(jí),遠(yuǎn)端肌力1級(jí),雙腕下垂,雙手握力差,雙下肢肌力正常,病理反射未引出。輔助檢查:血常規(guī):白細(xì)胞5.10×109/L,血紅蛋白濃度121.0 g/L,血小板111.0× 109/L。生化全項(xiàng):尿素氮6.90 mmol/L,肌酐92.00 umol/L,鉀2.99 mmol/L,鈉142.0 mmol/L,總膽固醇8.91 mmol/L,甘油三酯1.59 mmol/L,高密度脂蛋白1.87 mmol/L,低密度脂蛋白5.20 mmol/L。血沉40.00 mm/h。胸腹部平片:心肺膈未見(jiàn)明顯異常,未見(jiàn)明顯腸梗阻及消化道穿孔相應(yīng)征象。尿液經(jīng)日曬后陽(yáng)光下呈紅茶色。因無(wú)條件靜脈輸注血紅素,給予輸注葡萄糖能量支持、交替口服鹽酸嗎啡緩釋片及鹽酸氫考酮緩釋片止痛、磷酸鈉鹽導(dǎo)瀉、甲鈷胺營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、補(bǔ)鉀及補(bǔ)液等治療11 d,患者腹痛明顯緩解,惡心、嘔吐消失,恢復(fù)排便、排氣,查體雙上肢遠(yuǎn)端肌力2級(jí),病情好轉(zhuǎn)出院。

患者院外遵醫(yī)囑高碳水化合物飲食,注意休息,盡量減少身體和心理壓力,保持大便通暢,出院至今未再出現(xiàn)急性發(fā)作。

2 討論

2.1 AIP的發(fā)病機(jī)制及臨床表現(xiàn)

AIP是在各種誘因(如某些藥物、飲酒、感染、低熱量攝入、月經(jīng)周期等)作用下直接或間接激活肝內(nèi)ALA合成酶誘導(dǎo)血紅素的生物合成,因患者HMBS酶基因缺陷,導(dǎo)致ALA、PBG在體內(nèi)蓄積[1]。目前認(rèn)為過(guò)量的ALA可通過(guò)其直接神經(jīng)毒性、對(duì)GABA能神經(jīng)系統(tǒng)的影響以及由ALA形成的自由基和活性氧,導(dǎo)致自主及周圍神經(jīng)病變和腦病,從而出現(xiàn)腹痛、惡心、嘔吐、便秘、心動(dòng)過(guò)速、高血壓、肌無(wú)力、呼吸衰竭、癲癇、低鈉血癥等臨床癥候群[2-4]。

2.2 AIP的診斷

當(dāng)患者出現(xiàn)伴有自主神經(jīng)功能紊亂、低鈉血癥、肌無(wú)力或精神癥狀的突發(fā)腹痛,尿液PBG的排泄超過(guò)正常值的5倍以上時(shí),足以開(kāi)始按卟啉病進(jìn)行治療。PBG可通過(guò)Waston-Schwartz、Hoesch法進(jìn)行定性檢測(cè)[1]。正常尿液PBG濃度1-2 mg/24 h,ALA濃度≤5 mg/24 h[5,6]。DNA分析是確診AIP最可靠的方法,膽色素原脫氨基酶基因位于11q23.3區(qū),包括15個(gè)外顯子和2個(gè)不同的啟動(dòng)子,目前已發(fā)現(xiàn)400多種基因突變,包括錯(cuò)義、無(wú)義、移碼突變及框內(nèi)缺失和插入等[7,8]。

2.3 急性期治療

首先應(yīng)消除誘發(fā)因素,目前卟啉病相關(guān)的安全和不安全藥物可在互聯(lián)網(wǎng)上獲得(http://www.porphyriafoundation.com)。血紅素制劑是從人類紅細(xì)胞濃縮液中分離純化而得,包括精氨酸血紅素、凍干血紅素,用前前者需用100 ml生理鹽水稀釋,后者需與無(wú)菌水重組,3-4 mg/(kg·d),連用3-4 d,病情持續(xù)進(jìn)展時(shí)可重復(fù)使用[1,9]。葡萄糖可通過(guò)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α(PGC-1α)使ALA合成酶表達(dá)下調(diào),據(jù)目前指南,葡萄糖僅限于腹痛較輕、沒(méi)有癲癇發(fā)作等輕癥患者,或無(wú)法獲得血紅素制劑時(shí),用法300-500 g/d[3,10,11]。文獻(xiàn)報(bào)道[4]對(duì)AIP患者采用血液透析、血漿置換、血液灌流治療后,病情得到明顯改善,故可嘗試給予上述血液凈化治療。腹痛通常比較劇烈(視覺(jué)模擬評(píng)分>7),需給予阿片類藥物,如嗎啡、哌替啶、羥考酮、曲馬多、芬太尼;抗炎藥可用于輕癥患者[1]。惡心、嘔吐可給予奧氮平、勞拉西泮[1,12]。癲癇發(fā)作可使用安定、加巴噴丁、左乙拉西坦,癲癇持續(xù)狀態(tài)時(shí)可給予丙泊酚[11,12]。失眠、焦慮可口服勞拉西泮等苯二氮類藥物[11]?；糜X(jué)可給予吩噻嗪或奧氮平治療[1]。

2.4 嚴(yán)重反復(fù)發(fā)作的治療

預(yù)防性血紅素輸注[1,12,13]可緩解復(fù)發(fā)性發(fā)作的嚴(yán)重程度和頻率,大多數(shù)患者的反應(yīng)良好,長(zhǎng)期的治療可能會(huì)導(dǎo)致對(duì)外源性血紅素的依賴,對(duì)血紅素的需求由每月一次增加到每周兩次。此外,長(zhǎng)期使用還可出現(xiàn)鐵超載,以及由于含鐵血黃素沉著而導(dǎo)致的組織損傷,需監(jiān)測(cè)血漿鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度,放血治療的耐受性通常較差,可使用鐵螯合劑[1,12]。肝移植:大多數(shù)手術(shù)移植成功,少數(shù)患者因感染而死亡[1,12,14]。女性患者還可給與激素療法,因避孕藥可引起急性發(fā)作,許多指南不推薦使用,可抑制卵巢功能的促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRHa),據(jù)報(bào)道可降低反復(fù)發(fā)作的嚴(yán)重程度和頻率,為減輕其副作用可聯(lián)合雌激素或減低GnRHa使用劑量[1,15]。

2.5 治療進(jìn)展

重組人卟膽原脫氨酶(rh-HMBS)替代療法對(duì)ALA水平及急性期癥狀無(wú)明顯影響[1,15],可能是由于rh-HMBS不是針對(duì)肝細(xì)胞中HMBS酶,故其未來(lái)的發(fā)展方向應(yīng)集中于能將有活性的rh-HMBS靶向地輸送到肝臟。與腺病毒HMBS轉(zhuǎn)基因治療相比,腺相關(guān)病毒載體可在肝臟中長(zhǎng)期轉(zhuǎn)基因表達(dá)HMBS,且副作用相對(duì)較少,有望成為第一代運(yùn)載體[17]。小干擾RNA可導(dǎo)致AIP小鼠模型ALA合成酶的mRNA數(shù)量減少而阻止急性發(fā)作,目前正在進(jìn)行人類研究[18]。

2.6 結(jié)語(yǔ)

隨著對(duì)AIP認(rèn)識(shí)和診斷的提高,血紅素制劑的早期、有效治療,以及對(duì)急性發(fā)作的預(yù)防,使AIP患者的死亡率大大降低。然而,如果對(duì)AIP診斷延遲,急性發(fā)作的發(fā)病率和死亡率(5%-20%)仍值得注意。故希望通過(guò)本例報(bào)道,提高臨床醫(yī)師對(duì)本病的認(rèn)識(shí),早診斷、早干預(yù),以改善預(yù)后。

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