實體器官移植中供者來源感染的研究進(jìn)展

隋明星，張雷，趙聞雨，陸瀚瀾，陳瑞，曾力，朱有華（第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院器官移植中心，上海 200433）

隨著外科手術(shù)技術(shù)、免疫抑制藥物和抗菌藥物的發(fā)展，器官移植越來越成熟、安全，已經(jīng)成為器官衰竭患者的首選治療方案［1-2］。盡管國內(nèi)移植數(shù)量再創(chuàng)新高，但是供者來源數(shù)量仍然遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足尿毒癥患者的移植需求，隨著器官來源日益短缺，越來越多的邊緣供者器官被采用［3］，一定程度上緩和了供受者之間的需求矛盾，同時供者來源的感染（donor derived infection， DDI）的發(fā)病率也在逐漸增多［4］。DDI一旦發(fā)生會極大地影響受者的后續(xù)治療，甚至?xí)?dǎo)致死亡， 應(yīng)該引起臨床醫(yī)師的警惕。

1 DDI的現(xiàn)狀

DDI的研究數(shù)據(jù)不僅耗費大量人力物力，而且研究難度比較大，目前最新的流行病學(xué)數(shù)據(jù)也欠完整［5］。在2005年之前，DDI的流行病學(xué)無從知曉，直到美國器官獲取和移植網(wǎng)絡(luò)（Organ Procurement and Transplantation Network，OPTN）成立了傳播性疾病控制中心（Disease Transmission Adversary Committee， DTAC），強(qiáng)制各移植中心匯報每例DDI事件［6］。根據(jù)這些監(jiān)測系統(tǒng)得出的數(shù)據(jù)可以看出，DCD器官移植中DDI的發(fā)生率并不高，自2005 -2012年間其發(fā)生率約為0.13% ～ 0.20%［7］。其中細(xì)菌是重要的DDI來源，占49%，病毒和真菌分別占31%和21%（部分受者存在混合感染）。但是DDI漏診和漏報的個案屢見不鮮，尤其在感染不嚴(yán)重的情況下（如DDI導(dǎo)致的一過性菌血癥），因此,實際DDI的發(fā)生率更高。DDI一旦發(fā)生，其結(jié)果可能是災(zāi)難性的。DTAC的數(shù)據(jù)顯示，DDI更容易導(dǎo)致嚴(yán)重或難治的感染，并且伴有較高的病死率（25% ～ 33%）［8］。我國目前沒有 DDI數(shù)據(jù)傳報系統(tǒng)，中華醫(yī)學(xué)會器官移植分會感染學(xué)組對國內(nèi)十余個移植中心調(diào)查后發(fā)現(xiàn)，我國DDI發(fā)病率約為1%，并且以耐藥菌為主，具體數(shù)據(jù)目前仍在搜集中。

2 DDI風(fēng)險評估

DDI分為兩種，即可預(yù)知的DDI和不可預(yù)知的DDI。隨著微生物檢測技術(shù)的進(jìn)步，可預(yù)知的DDI識別似乎變得越來越簡單，包括常規(guī)篩查的病毒和細(xì)菌。更需要注意的是不可預(yù)知的DDI，主要包括：① 非常規(guī)篩查的病原體，如淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒（lymphocytic choriomeningitis virus，LCMV）、狂犬病毒等；② 器官獲取前未診斷的或器官獲取過程中發(fā)生的供者感染。不可預(yù)知的DDI可能在術(shù)后1個月內(nèi)、甚至1個月后不期而至，對移植受者造成嚴(yán)重傷害甚至生命威脅。

盡管DDI越來越受到移植醫(yī)師的關(guān)注，但重視程度還是不夠［4］。最近一項研究調(diào)查了兒童疾控中心的醫(yī)師，絕大多數(shù)的人員認(rèn)為自己對DDI的認(rèn)識和知識能力差或較差［9］。各個醫(yī)院對于DDI的認(rèn)識程度也存在較大差異，這與醫(yī)院的臨床經(jīng)驗密切相關(guān)。

除了制度和重視程度的原因，DDI的診斷受到許多臨床上的限制。DDI通常發(fā)生在術(shù)后30天內(nèi)，但是有些感染，如球孢子菌和結(jié)核桿菌，可能表現(xiàn)在術(shù)后30天后［10-11］。另外，受者由于處于免疫抑制狀態(tài)，其臨床癥狀千變?nèi)f化、沒有特異性。更嚴(yán)重的是，目前臨床上各種罕見感染層出不窮，甚至檢驗科都難以處理、識別，臨床醫(yī)師無從下手，只能在臨床實踐中摸索經(jīng)驗［12］。

為了提高DDI防控意識、避免漏診，我們建議所有醫(yī)院在供者維護(hù)時，就進(jìn)行供者風(fēng)險評估，以避免疏漏。供者風(fēng)險評估涉及對供者醫(yī)療史和社會史的評估，對供者臨床表現(xiàn)和供者器官表現(xiàn)的評估，對實驗室結(jié)果的評估。移植術(shù)后更要嚴(yán)密監(jiān)測患者生命體征和實驗室檢查結(jié)果，尤其在術(shù)后1個月內(nèi)必須加強(qiáng)對感染的監(jiān)控。一旦出現(xiàn)感染征象，應(yīng)該立即復(fù)核并通知同一供者來源的其他受者所在的醫(yī)院。

3 可預(yù)知的DDI風(fēng)險

如果供者存在活動性感染或潛在感染，需要審慎決定其器官是否可用，主要根據(jù)感染病原體、移植的緊迫性、有無可代替的器官和受者意愿來決定。如果供者可能伴有活動性感染，應(yīng)該立刻開始篩選感染源、測試藥敏及提前介入治療，最理想的情況下是在捐獻(xiàn)前可以治愈；而一旦發(fā)現(xiàn)供者伴有傳染性的、難以治愈的病原體，原則上不能移植，除非是搶救性移植。

3.1 供者診斷菌血癥：據(jù)估計5%的供者在獲取器官時伴有菌血癥［13］。這類細(xì)菌對圍術(shù)期常規(guī)使用的抗菌藥物是不敏感的。一旦出現(xiàn)感染，后果通常比較嚴(yán)重，如移植物丟失、病死率上升。移植預(yù)后與細(xì)菌種類密切相關(guān)。革蘭陽性菌相對風(fēng)險較低，而革蘭陰性桿菌相對感染風(fēng)險更大、預(yù)后更差。目前，最具挑戰(zhàn)性的是多重耐藥菌，如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin resistant staphylococcus aureus，MRSA）、耐萬古霉素腸球菌（vancomycinresistant enterococcus，VRE）和泛耐藥的革蘭陰性桿菌。總體而言若使用菌血癥供者器官時，建議感染的供者接受至少24 ～ 48 小時的抗菌藥物治療，且治療效果良好（生命體征、白血細(xì)胞計數(shù)、炎癥指標(biāo)等）。另外,建議受者接受針對性抗菌藥物治療7 ～14 天。

3.2 供者診斷細(xì)菌性腦膜炎：目前認(rèn)為患細(xì)菌性腦膜炎的供者的器官可以安全使用。但是必須診斷明確、排除其他鑒別診斷，因為曾發(fā)生過將病毒性腦炎和惡性顱內(nèi)腫瘤誤診為細(xì)菌性腦膜炎的案例。腦膜炎奈瑟菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌或大腸桿菌引起的細(xì)菌性腦膜炎相對較安全，供者器官如腎臟、肝臟、心臟和肺都可安全移植。在移植前供者需要進(jìn)行抗菌藥物治療24 ～ 48小時，并且證實治療有效。受者需要接受7 ～ 14天的針對性抗菌藥物治療。但是對于毒力較高的細(xì)菌或細(xì)胞內(nèi)病原體，如李斯特菌引起的腦膜炎，絕大部分移植中心仍認(rèn)為是移植的禁忌。

3.3 供者診斷或懷疑腦炎感染：如果供者診斷或懷疑腦炎，特別是伴發(fā)燒的腦炎，需要慎重考慮。因為如果沒有找到感染源，很可能導(dǎo)致DDI的傳播。目前報道過腦炎感染供者導(dǎo)致的并發(fā)癥包括：狂犬病、寄生蟲、淋巴瘤和白血病。因此，供者若診斷為腦炎（除了細(xì)菌性腦膜炎和阿米巴原蟲腦膜腦炎），又無法明確感染源，應(yīng)該避免捐獻(xiàn)。

3.4 供者診斷病毒感染：為了提高供者器官利用率，在充分告知受者并做好提前治療的情況下，某些特定病毒感染的供者器官可以使用。供者HBV感染已經(jīng)不是移植的絕對禁忌，可以應(yīng)用于HBV陽性的受者甚至主動免疫的陰性受者，但是推薦執(zhí)行知情同意程序；而隨著治療HCV特效藥物的問世，HCV陽性供者器官也可以選擇性的應(yīng)用于HCV陽性受者，甚至HCV陰性受者［14］。甚至于傳統(tǒng)認(rèn)為是移植禁忌證的HIV，2013年美國簽署了HOPE（HIV Organ Policy Equity）法案，允許HIV陽性受者接受HIV陽性供者來源的器官，如今每年該類移植數(shù)量超過1000例［15］。但是應(yīng)該注意，狂犬病毒仍然是供器官的絕對禁忌，如果供者存在不明原因窒息導(dǎo)致的缺血缺氧腦病，必須嚴(yán)格查體有無可疑創(chuàng)口并追蹤其病獸接觸史。

4 不可預(yù)知DDI風(fēng)險

相對而言不可預(yù)知的DDI風(fēng)險更為可怕。目前研究的重點是菌血癥供者器官的安全應(yīng)用以及泛耐藥細(xì)菌DDI的個案報道。泛耐藥細(xì)菌中又以革蘭陰性菌為主，占細(xì)菌性DDI的80%。我們這里總結(jié)了3種相對常見的、后果嚴(yán)重的致病菌。

4.1 耐藥肺炎克雷伯菌：泛耐藥肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistant klebsiella pneumoniae，CRKP）在器官移植領(lǐng)域中的檢出率逐年增加，而供者來源的CRKP自2012年首例報道后［16］，也出現(xiàn)了明顯上升的趨勢。雖然目前整體上CRKP發(fā)病率不高，但是一旦發(fā)生后果較為嚴(yán)重。截止到目前，文獻(xiàn)共報道了10例確診的供者來源的CRKP感染［17-18］，死亡3例，移植物丟失5例；而實際未報道的數(shù)據(jù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于這個數(shù)字。隨著CRKP逐漸引起移植醫(yī)師的重視，CRKP的處理方案出現(xiàn)了新的進(jìn)展。移植術(shù)后一旦發(fā)現(xiàn)CRKP，最重要的就是根據(jù)藥敏結(jié)果選擇治療藥物，避免濫用抗菌藥物尤其是廣譜抗菌藥物。根據(jù)目前報道的經(jīng)驗，比較不容易產(chǎn)生耐藥的藥物有磷霉素、舒巴坦鈉和替加環(huán)素，另外，加大碳青霉烯類藥物的劑量也可以幫助控制感染。目前最新的針對CRKP藥物是頭孢他啶-阿維巴坦，這是一種新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，可以體外抑制A類、C類及部分D類β-內(nèi)酰胺酶，不僅抑酶作用強(qiáng)而且具有長效抑酶作用。目前根據(jù)報道共有4例實體器官移植中使用了頭孢他啶-阿維巴坦，包括2例腎移植、1例胰腎聯(lián)合移植和1例小腸移植［19-20］，病原體包括CRKP及嗜麥芽窄食單胞菌，治療均獲得了成功，引起了移植醫(yī)師的關(guān)注。

4.2 耐藥鮑曼不動桿菌：鮑曼不動桿菌（extensively drug-resistant acinetobacter baumannii，XDR-Acb）廣泛存在于自然界、健康人體皮膚、呼吸道和消化道，對外界抵抗力較強(qiáng)［21］，目前對廣譜抗菌藥物如β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、喹諾酮類和碳青霉烯類的耐藥率逐年增加，致死率居高不下（49%）［22］。近年來根據(jù)文獻(xiàn)中匯報的案例統(tǒng)計，共發(fā)現(xiàn)21例供者來源的XDR-Acb感染，其中死亡12例，占57.1%，因此,必須引起移植醫(yī)師的重視［22-24］。術(shù)后一旦出現(xiàn)臨床癥狀或者實驗室陽性檢測結(jié)果，必須根據(jù)藥敏結(jié)果迅速制定針對性治療方案，近年來替加環(huán)素、舒巴坦鈉和多黏菌素是最為常見的3種治療XDR-Acb的藥物。有個案報道稱替考拉寧可以聯(lián)合多黏菌素［22］，一方面輔助清除了XDR-Acb，另一方面也可以覆蓋到革蘭陽性細(xì)菌，但是具體機(jī)制不明。另外有報道若鮑曼不動桿菌產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶，也可以使用頭孢他啶-阿維巴坦治療，并可以取得較好的療效［24］。

4.3 耐藥銅綠假單胞菌：銅綠假單胞菌（multi-drug resistant pseudomonas aeruginosa，MDR-PA） 天 然耐藥譜廣泛，易定植、易變異，因此,需要慎重對待，并且合理使用抗菌藥物［25］。MDR-PA更容易導(dǎo)致血管并發(fā)癥。通過文獻(xiàn)檢索我們發(fā)現(xiàn)了19例DDI來源的MDR-PA，發(fā)現(xiàn)14例（占73%）患者出現(xiàn)了血管破裂或形成動脈瘤，最終導(dǎo)致了11例（占57%）患者死亡［26-28］。這可能與MDR-PA釋放的彈性蛋白酶有關(guān)，可以不斷溶解血管上的基底膜，并最終導(dǎo)致出血。及時診斷、提前干預(yù)是獲得較好臨床預(yù)后的關(guān)鍵，迅速根據(jù)藥敏結(jié)果進(jìn)行抗菌藥物方案調(diào)整。目前根據(jù)文獻(xiàn)提供的治療方案，氨基糖苷類藥物相對敏感性較高，但是此類藥物多具有腎毒性，因此需要注意調(diào)整其用量。對于產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的MDR-PA來說，美羅培南的敏感性略高于亞胺培南，另外也有利用頭孢他啶-阿維巴坦的報道，可見對于產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的耐藥菌，頭孢他啶-阿維巴坦具有明確的治療效果［29］。

5 DDI數(shù)據(jù)分享和溝通中的挑戰(zhàn)

器官獲取組織（organ procurement organization，OPO）過程中涉及供者醫(yī)院、受者醫(yī)院、OPO、檢驗科，牽涉到大量的團(tuán)隊和人員，給信息的分享和溝通帶來了一定的困難［30］。此外,由于受者在術(shù)后不同時期會有不同的臨床表現(xiàn)，這可能會造成延遲診斷、漏診及漏報。因此，如何高效進(jìn)行供受者信息的傳遞、分享是一個巨大的挑戰(zhàn)。美國UNOS組織下設(shè)UNetSM數(shù)據(jù)庫，可以儲存OPO提供的供者信息和各移植中心提供的受者信息，即使如此，也無法保障數(shù)據(jù)及時有效的分享［31］。據(jù)統(tǒng)計，OPO的信息上報經(jīng)常延遲甚至漏報，從而導(dǎo)致了18例本可避免的DDI以及1例死亡［32］；而從各移植中心上報的數(shù)據(jù)的平均延遲時間也高達(dá)22 ～56天［33］。在我國，DDI數(shù)據(jù)的分享更是難上加難。因此，我們建議，若來源于同一供者的器官導(dǎo)致所有受者出現(xiàn)感染，則應(yīng)立即成立多中心的聯(lián)合調(diào)查小組；若僅一例受者疑似DDI，應(yīng)該迅速評估同一供體的其他所有受者的器官并迅速上報。一旦懷疑是DDI，應(yīng)該盡早上報分配系統(tǒng)、OPO小組以及其他受者單位，并且采取降低風(fēng)險的措施，而不能等到明確DDI以后才分享數(shù)據(jù)。

6 總 結(jié)

由于DDI相對研究資料少、數(shù)據(jù)信息不完整、后果嚴(yán)重，所以更應(yīng)該引起我們的關(guān)注。首先我們需要進(jìn)行前瞻性的研究去評估現(xiàn)有的DDI篩查方案，制定更科學(xué)易用的供者DDI危險分層標(biāo)準(zhǔn)，以平衡降低DDI風(fēng)險和增加器官利用率之間的矛盾。同樣重要的是制定標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案和數(shù)據(jù)上報分享系統(tǒng)，調(diào)動各大移植中心和OPO的力量參與研究、加強(qiáng)合作，為DDI的預(yù)防、處理積累更多經(jīng)驗。