臨床腎移植DCD供者來源的白色念珠菌感染防治經驗體會

馮豪，朱蘭，賈金東，王心強，徐晶，蔣繼貧，林正斌，明長生，曾凡軍，張偉杰，陳知水，陳剛（華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院器官移植研究所，衛(wèi)生部/教育部器官移植重點實驗室，湖北，武漢 430030）

公民逝世后器官捐獻（donation after citizen's death， DCD）供者來源的感染病原體包括細菌、真菌、分枝桿菌、病毒和寄生蟲等，其中以真菌和細菌最為常見［1］。在真菌感染中，念珠菌和曲霉菌屬是侵襲性真菌感染的常見原因［2］。本文回顧性分析了2015年1月- 2016年12月8例DCD供腎保存液培養(yǎng)為白色念珠菌的腎移植受者的臨床轉歸，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 受者一般資料：8例受者中，男性7例，女性1例，年齡為29～58歲。8例受者均為首次腎移植，術前群體反應性抗體、淋巴細胞毒交叉配合試驗均為陰性。免疫抑制方案：4例患者給予兔抗人胸腺細胞免疫球蛋白免疫誘導，3例患者給予巴利昔單抗免疫誘導，1例患者予以兔抗人T淋巴細胞免疫球蛋白誘導治療。8例均于術中及術后第1天、第2天分別予以甲潑尼龍500 mg沖擊治療，其后改為口服甲潑尼龍（初始劑量50 mg/d，5例隔日遞減10 mg，3例每日遞減10 mg，至10 mg/d維持），維持期7例采用他克莫司+嗎替麥考酚酯+甲潑尼龍三聯(lián)免疫抑制方案，1例采用環(huán)孢素+嗎替麥考酚酯+甲潑尼龍三聯(lián)免疫抑制方案，之后根據(jù)藥物濃度調整他克莫司或環(huán)孢素劑量。8例供腎在修整手術時常規(guī)送檢器官保存液的細菌+真菌培養(yǎng)，均于移植術后3～5天回報為白色念珠菌陽性。

1.2 供者一般資料：8例受者的腎臟移植物來自于5例供者 （男性4例，女性1例，年齡為23～54歲），符合中國一類捐獻1例，中國二類捐獻3例，中國三類捐獻1例。供者死因：腦外傷2例，腦出血2例，肺部感染所致呼吸循環(huán)衰竭1例。所有器官捐獻均嚴格依據(jù)《中國心臟死亡器官捐獻指南（第二版）》流程操作，器官獲取均在醫(yī)院手術室進行，嚴格無菌操作，采用經腹主動脈和門靜脈聯(lián)合灌注HTK保存液、UW保存液及多器官聯(lián)合切取術式獲取供肝和供腎，離體后供肝、左腎和右腎分別浸入HTK保存液于三層無菌袋中，0～4℃低溫保存轉運。

2 結 果

2.1 移植腎動脈因感染破裂而切除移植腎2例：最早的病例1在移植后未預防性使用抗真菌藥物，移植腎功能和一般狀況恢復良好，無畏寒、發(fā)熱、血象顯著增高等感染表現(xiàn)。術后第14天突發(fā)移植腎區(qū)明顯隆起、脹痛，伴面色蒼白、出汗、血壓下降，血紅蛋白下降至55 g/L，急診床邊彩超提示移植腎后方一范圍約15 cm×7 cm的血腫可能，立即行移植腎探查術。術中見腎動脈與髂內動脈吻合口附近的供腎動脈有一處腐蝕破口活動性出血，移植腎靜脈吻合口和移植腎表面無出血，遂被迫行移植腎切除。送檢的腎動脈不健康組織行涂片即可見大量菌絲和孢子，培養(yǎng)證實為白色念珠菌。同時受者血培養(yǎng)也出現(xiàn)白色念珠菌。在移植腎切除后停用所有免疫抑制劑，并給予足量米卡芬凈，150 mg/d，每天1次靜脈滴注。髂窩傷口引流培養(yǎng)在治療13天后轉陰，血培養(yǎng)在治療17天后轉陰。因而停用米卡芬凈，序貫口服氟康唑，每次50 mg，每天2次，連續(xù)服用2周。此外，為防止髂內動脈殘端出血，在移植腎切除術后第9天行髂外動脈內帶膜支架植入術。經上述治療后，患者病情逐漸穩(wěn)定而出院，維持血液透析至今。病例2為其對側腎受者，在移植后即接受米卡芬凈（150 mg/d）治療10天，移植腎功能恢復順利而在術后2周出院。但在移植后3周時，該受者突發(fā)移植腎區(qū)疼痛，來院行彩超顯示移植腎周血腫，即刻聯(lián)系介入治療，在同側股動脈置入帶膜支架以完全封閉髂外動脈與移植腎動脈的端側吻合口后探查移植腎。術中清理血凝塊后見動脈吻合處有一小破口，周圍有較多膿性分泌物。留取腎周出血及膿性分泌物送檢培養(yǎng)，后續(xù)回報均為白色念珠菌。術后給予米卡芬凈（100 mg/d）抗真菌治療23天，聯(lián)合口服氟康唑（每次100 mg，每天2次）2周，髂窩傷口引流在術后2次培養(yǎng)提示為白色念珠菌后，在術后第19天轉為陰性而拔除引流管。血培養(yǎng)始終陰性。與病例1例相同，該例受者在移植腎切除后也停用了所有免疫抑制劑，接受規(guī)律血透治療至今。

2.2 足量足療程抗真菌治療成功控制感染6例：病例3和病例4來自同一供者。在保存液培養(yǎng)出白色念珠菌后，病例3接受米卡芬凈治療21天（150 mg/d 4天，100 mg/d 5天，50 mg/d 12天 ），病例4接受米卡芬凈治療23天（150 mg/d 17天，100 mg/d 6天），均未出現(xiàn)移植腎動脈破裂出血，切口引流、血和尿培養(yǎng)均為陰性，移植腎功能均恢復順利出院。病例5和病例6亦來自同一供者，病例5移植腎功能恢復順利，接受米卡芬凈治療21天（150 mg/d 7天，100 mg/d 14天），切口引流、血和尿培養(yǎng)均為陰性，術后23天痊愈出院。病例6術后出現(xiàn)移植腎功能恢復延遲，抗真菌方案采用兩性霉素B脂質體序貫伏立康唑共14天，除保存液培養(yǎng)為白色念珠菌外，其切口引流、血和尿培養(yǎng)均為陰性。但因其術后并發(fā)肺部感染、呼吸衰竭而自動出院，痰培養(yǎng)為多重耐藥的肺炎克雷伯桿菌。

經過前期經驗的積累，未等保存液培養(yǎng)結果回報，病例7在移植后第1天即開始給予米卡芬凈（100 mg/d）預防性治療，3天后回報保存液培養(yǎng)有多種菌株混合生長，包括念珠菌屬、鮑曼不動桿菌、屎腸球菌和凝固酶陰性葡萄球菌。針對性抗細菌治療的同時，立即將米卡芬凈加量至150 mg/d。在密切監(jiān)測切口引流和尿培養(yǎng)反復陰性1周后，將米卡芬凈減量至100 mg/d，共治療14天停用。該例受者術后并發(fā)移植物功能恢復延遲，經血透5次后恢復尿量。其對側腎分配至外院移植，具體情況不詳。病例8同樣在移植后第1天即開始接受米卡芬凈（100 mg/d）預防性治療，第4天回報保存液培養(yǎng)為念珠菌屬和屎腸球菌。因對側腎的保存液培養(yǎng)為陰性，且該例受者的切口引流培養(yǎng)也始終陰性，未增加米卡芬凈劑量，用藥共14天后停用。受者移植腎功能恢復順利，留院觀察至移植后1個月均無不良事件后出院。

3 討 論

近幾年來，中國器官移植的供者來源已轉型為公民逝世后器官捐獻為主，供者來源的感染已經成為日益突出的重要臨床問題。除各種耐藥細菌感染外，真菌感染也不容忽視，如不加以有效干預，極易導致嚴重后果。據(jù)國內文獻報道，在DCD供者來源的微生物培養(yǎng)（標本取自血、灌洗液和動脈組織）中，真菌檢出率占病原菌檢出率的12.0%，包括各種類型的念珠菌99.1%和隱球菌0.9%，其中白色念珠菌占念珠菌屬的58.9%［3］。由于腎移植受者術后早期使用大劑量強效免疫抑制藥物而致免疫力低下，供者來源的念珠菌移植進入受者體內后常導致嚴重后果，包括引起移植腎動脈炎，可伴有或不伴有動脈瘤形成，破裂出血后常需要急診行移植腎切除術，嚴重者可因失血性休克而導致受者死亡［4-5］。法國一項多中心研究報道顯示，在37家腎移植中心于1997年至2005年間所完成的18617例腎移植中，有18例受者感染了白色念珠菌，其中14例引起真菌性動脈炎。這14例中的3例因移植腎動脈破裂死亡，9例被迫行移植腎切除［6］。

移植腎保存液的微生物培養(yǎng)是一種有效監(jiān)測供者來源感染的手段，其培養(yǎng)陽性有2種可能，一種可能是真正來源于供者體內攜帶，另一種可能是在器官獲取過程中受到的污染，但無論是通過哪種方式傳播，都可能導致移植受者術后的嚴重感染，需要加以重視［7］。關于白色念珠菌感染引起的移植腎動脈炎，Mai等［7］認為，當保存液培養(yǎng)出白色念珠菌后應該強制行移植腎切除，但是，這一觀念可能導致大量移植腎預防性切除。與此觀點相反，Matignon等［4］報道了8例使用抗真菌治療痊愈的病例，他們認為不應該將移植腎切除納入臨床建議，而是要根據(jù)個案采取不同的治療措施。

我們早期的2例因白色念珠菌感染而導致腎移植失敗的病例提示，如果保存液培養(yǎng)白色念珠菌陽性而不采用針對性防治策略，或者是使用的療程不夠，都有可能因真菌感染所致的移植腎動脈破裂出血而導致移植失敗。考慮到供者來源真菌感染的嚴重性，在此之后，我們建立了系統(tǒng)的真菌感染預防及診療方案：對所有DCD腎移植受者于移植后即采用米卡芬凈（100 mg/d）預防治療，如隨后的保存液真菌培養(yǎng)結果為陰性，米卡芬凈使用1周即停用；如保存液白色念珠菌培養(yǎng)陽性，則加大米卡芬凈用量至150 mg/d，同時定期行傷口引流液、血及尿的真菌培養(yǎng)，在培養(yǎng)均轉陰后米卡芬凈用量減至100 mg/d鞏固治療1周停藥，總療程一般需要3～4周。采用上述策略后，6例保存液培養(yǎng)為白色念珠菌陽性的受者均未出現(xiàn)因真菌感染所導致的嚴重后果。

在抗白色念珠菌感染的用藥方面，我們所報道的8例中7例采用米卡芬凈為主的抗真菌治療，根據(jù)患者體重和患者病情調整用藥劑量，取得了較好的治療效果。其他文獻報道伏立康唑、兩性霉素B、卡泊芬凈單用或者聯(lián)合使用也可用于腎移植術后抗白色念珠菌感染［4，6-7］。

總之，供者來源的白色念珠菌感染極易侵犯移植腎動脈而導致血管破裂出血。常規(guī)行DCD供腎保存液微生物培養(yǎng)，根據(jù)陽性結果進行針對性抗真菌治療可有效防止真菌感染所致血管并發(fā)癥。由于真菌培養(yǎng)需要一定時間，在腎移植術后第1天即采用抗真菌預防方案，可增加真菌感染病人的治療成功率，并可能縮短治療的總療程。因此，我們建議將腎移植術后早期抗真菌治療方案作為DCD腎移植術后臨床常規(guī)預防策略，根據(jù)微生物培養(yǎng)的結果再決定劑量的調整及療程。