中暑伴隨的凝血功能紊亂

高鐵嬰 楊文超 宋青

中暑是指人體在高溫環(huán)境下，由于水和電解質丟失過多，散熱功能衰竭引起的以中樞神經系統(tǒng)和心血管功能障礙為主要表現(xiàn)的熱損傷疾病。熱射?。╤eat stroke，HS）是中暑中最嚴重的階段，具有發(fā)病急、病死率高等特點[1]。中暑患者普遍存在凝血功能障礙，且凝血功能障礙與預后具有相關性[2]。其中重度中暑患者凝血功能異常發(fā)生率較高，出現(xiàn)早并對患者的預后起決定性作用，繼發(fā)的其他臟器功能損害與也凝血機制的異常有關[3]。

1 中暑患者凝血功能變化

研究表明，中暑合并凝血功能障礙可能的原因是高熱同時激活凝血及纖溶系統(tǒng)[4]，表現(xiàn)為凝血時間延長，凝血因子水平下降及血小板計數(shù)的改變，抗凝血系統(tǒng)受抑制，纖溶系統(tǒng)功能紊亂，并且這些改變與預后相關。

1.1 凝血系統(tǒng)的激活

在熱射病發(fā)病的同時凝血系統(tǒng)隨之激活，其中“外源性凝血途徑”的激活在中暑相關凝血功能障礙的發(fā)生過程中起著主導作用。中暑導致炎癥因子產生增加、血管內皮細胞損傷、白細胞被激活后大量組織因子（TF）釋放入血，通過激活VII因子從而啟動外源性凝血系統(tǒng)[5]。另外，熱射病時，血管內皮細胞損傷，內皮下膠原纖維暴露，從而激活因子XII，啟動內源性凝血途徑[6]。內源性凝血途徑的激活使得凝血酶持續(xù)生成，血小板聚集，凝血因子消耗增加，凝血系統(tǒng)的活躍得以維持。

1.2 血小板的激活和消耗

我國的學者發(fā)現(xiàn)，熱射病患者會出現(xiàn)血小板計數(shù)減少，功能不良，伴隨著凝血和纖溶的活化[7]，另外有學者發(fā)現(xiàn)熱水浴（42℃）可以引起受試者血小板減少[8]。葉君等觀察到在中暑后患者有75.7%患者出現(xiàn)血小板計數(shù)異常，并且隨著時間的推移和病情的進展，血小板計數(shù)呈下降趨勢[9]。研究表明，單純的血小板值降低和中暑患者預后相關[4]。

1.3 生理性抗凝血系統(tǒng)受損

機體的抗凝血系統(tǒng)主要由蛋白C（Protein C，PC）系統(tǒng)、抗凝血酶（antithrombin，AT）、組織因子途徑抑制劑（tissue factor pathyway inhibitor，TFPI）組成。中暑可引起抗凝血系統(tǒng)活性受損，受損程度因個體差異以及發(fā)病機制不同而表現(xiàn)各異。

蛋白C系統(tǒng)是體內重要的抗凝血系統(tǒng)，Liu CC等[10]發(fā)現(xiàn)熱射病動物模型中PC水平下降，既往的研究也表明，熱射病患者因為炎癥因子釋放增加，大量PC活化為APC，而APC的半衰期很短，導致PC消耗性降低[11]。

AT是一種絲氨酸蛋白酶抑制物，是凝血酶和FXa的主要抑制劑。研究表明，在熱射病發(fā)病的同時凝血系統(tǒng)被激活，AT的消耗增加，表現(xiàn)為循環(huán)中凝血酶-AT-III復合體水平增加，而AT-III濃度降低，低水平的AT可能與患者的預后不良有關[11]。

1.4 纖維蛋白溶解功能紊亂

纖溶系統(tǒng)是調節(jié)血栓形成的主要系統(tǒng)，其激活以纖溶酶產生為主要標志。中暑對纖溶系統(tǒng)的影響存在爭議，有研究表明，熱射病可引起纖溶相對減少，但另外的研究發(fā)現(xiàn)，重度熱射病患者發(fā)病早期高凝和纖溶亢進同時存在，表現(xiàn)為纖溶酶-a2-抗纖溶酶復合體和D-dimer水平升高、纖溶酶原水平降低[4-5]。組織型纖溶酶原激活物（tissue-type plasminogen activator，t-PA）是纖溶系統(tǒng)重要的激活劑，它促進纖溶酶原轉化為纖溶酶，從而降解纖維蛋白原。而纖溶酶原激活物抑制劑（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）是纖溶系統(tǒng)活性主要的生理調節(jié)物，主要滅活t-PA。早期的研究發(fā)現(xiàn)，將人臍靜脈內皮細胞在37℃～43℃培養(yǎng)24小時，PAI-1的活性升高而t-PA的活性降低，而Tazawa H等的研究發(fā)現(xiàn)，高溫環(huán)境下，早期內皮細胞PAI-1的合成增加，隨著時間的推移，PAI-1的合成呈下降趨勢[12]。動物模型的研究發(fā)現(xiàn)在熱射病早期t-PA出現(xiàn)高度增長，其后，PAI-1才增高。凝血功能異常時纖溶抑制可能是PAI-1和t-PA增加不平衡的結果[13]。

中暑時纖溶系統(tǒng)活性被抑制使得凝血過程產生的大量纖維蛋白難以被及時降解，出現(xiàn)廣泛的纖維蛋白沉積，加重了凝血-纖溶系統(tǒng)的失衡，進而加重組織損傷。隨著溫度的增高，微血管內纖維蛋白沉積伴隨著血小板聚集增加，直到血小板和纖維蛋白沉積的速度小于消耗的速度才停止。這一過程中，凝血物質的大量消耗導致出血的風險增加，并可能最終導致死亡。

2 中暑合并凝血功能異常的發(fā)病機制

重癥中暑合并凝血功能異常的發(fā)病機制目前尚不清楚，較有說服力的學說有如下幾種：

（1）血液濃縮學說，高溫使得機體脫水增加，血液濃縮，血液粘滯度變高，這些因素都增加了血栓形成的風險；（2）炎性因子學說：高溫導致的熱應激可以直接激活炎性反應系統(tǒng)，誘導大量中性粒細胞、巨噬細胞及單核細胞的活化，釋放多重炎性介質和氧自由基，進而誘導炎癥級聯(lián)反應的產生[14]。2003年熱浪席卷歐洲，期間的研究表明，凝血指標的改變和內毒素、炎癥細胞因子等有密切關系，可能的機制是內毒素、炎癥細胞因子激活了白細胞并損傷了內皮細胞，進而增強了凝血功能紊亂，導致DIC的形成[15]；（3）內皮細胞損傷學說：血管內皮細胞在維持凝血-抗凝血系統(tǒng)平衡起著重要作用，研究顯示，熱射病患者體內血管內皮細胞損傷的標志物-血液遺傳性假性血友病因子抗原（v-WF）、可溶性E-選擇素等水平升高[16]。表明熱射病時血管內皮細胞損傷，凝血系統(tǒng)被激活，凝血因子和血小板被消耗，凝血-抗凝血系統(tǒng)的平衡被打破，進而引發(fā)DIC，造成多器官功能障礙和損傷；（4）肝功能損害：人體內大多數(shù)凝血因子及部分抗凝物質如纖溶酶原、PC、抗凝血酶（AT-III）等都在肝臟合成，肝臟還是很多凝血及纖溶過程中產物的清除場所。熱射病時常合并肝功能損害，肝功能損害既可能是凝血功能障礙的結果（微血管血栓形成），也可能是凝血功能障礙的原因[17]；（5）熱休克蛋白（Heat shock proteins，HSPs）：傳統(tǒng)認為，熱休克蛋白為細胞內蛋白，在機體遭受高溫、缺氧、創(chuàng)傷等應激因素作用時常迅速增加，促進受損的蛋白修復，以減輕應激所造成的損害，但隨著研究的進展，人們發(fā)現(xiàn)重度中暑時，細胞被誘導發(fā)生壞死和凋亡，大量HSP70釋放入血[18]，同細胞內的熱休克蛋白不同，循環(huán)中的eHSP70是機體免疫系統(tǒng)的激活劑，刺激單核/巨噬細胞釋放炎癥因子[19]，并進而激活凝血系統(tǒng)，另外，高熱時細胞內HSP70水平下降，從而使內皮細胞缺乏保護而受損，加重凝血-抗凝血系統(tǒng)失衡[18]。

熱射病時凝血功能障礙的發(fā)生機制復雜，多種因素相互作用，導致機體止凝血功能失衡、血管內廣泛微血栓形成，加重了組織缺血缺氧，最終患者出現(xiàn)多器官功能障礙甚至死亡。已有的研究表明對凝血功能紊亂的發(fā)生和發(fā)展進行干預，可能是熱射病的有效治療措施[20]。