抗白三烯藥物調(diào)控炎癥反應(yīng)在中樞和外周疾病中的作用

王羽茜, 李成檀, 王艷芳, 王瓊珠, 張麗慧

(杭州師范大學(xué)醫(yī)學(xué)院 醫(yī)學(xué)神經(jīng)生物學(xué)市級(jí)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江 杭州 310036)

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，衰老、全腦缺血以及其他原因腦損傷引起的神經(jīng)炎癥在神經(jīng)元死亡和神經(jīng)功能障礙中起重要作用。在外周，炎癥反應(yīng)是支氣管哮喘等氣道炎癥疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵病理過(guò)程。半胱氨酰白三烯(cysteinyl leukotrienes, CysLTs)作為重要的炎癥介質(zhì)，參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周氣道疾病的炎癥病理過(guò)程?？拱兹┧幬锟捎行б种艭ysLTs介導(dǎo)的上述炎癥反應(yīng)。

1 抗白三烯藥物及其炎癥調(diào)控作用機(jī)制

CysLTs(包括LTD4、LTC4和LTE4)是一類重要的炎癥介質(zhì)，5-脂氧酶(5-lipoxygenase，5-LOX)是催化花生四烯酸合成CysLTs的關(guān)鍵酶，5-LOX產(chǎn)物CysLTs通過(guò)激動(dòng)CysLT受體介導(dǎo)生物學(xué)反應(yīng)[1-2]，參與中樞和外周的炎癥病理過(guò)程。目前，研究比較深入的抗白三烯藥物主要有CysLTs合成酶5-LOX抑制劑和CysLT1受體拮抗劑兩大類。其中，齊留通(zileuton)是選擇性5-LOX抑制劑，通過(guò)抑制5-LOX活性，阻斷花生四烯酸的5-LOX途徑，從而抑制CysLTs合成[2]?？Х人?caffeic acid)是一種天然抗氧化劑和非特異性5-LOX抑制劑，可通過(guò)抑制5-LOX而起抗白三烯作用[3]。CysLT1受體拮抗劑主要有孟魯斯特(montelukast)、扎魯司特(zafirlukast)和普魯斯特(pranlukast，ONO-1078)，它們通過(guò)與CysLT1受體選擇性結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性阻斷G蛋白偶聯(lián)的CysLT1受體及其介導(dǎo)的炎癥信號(hào)通路，進(jìn)而抑制細(xì)胞和組織器官對(duì)內(nèi)源性配體CysLTs的反應(yīng)[1,3]。除CysLT1受體外，孟魯斯特還作用于G蛋白偶聯(lián)受體17(G protein-coupled receptor 17, GPR17)[1]。

2 抗白三烯藥物在中樞炎癥疾病中的作用

2.1 對(duì)衰老相關(guān)的中樞炎癥反應(yīng)的作用 大腦的衰老可表現(xiàn)為衰老相關(guān)基因及蛋白表達(dá)上調(diào)，神經(jīng)發(fā)生減少或停滯以及空間記憶和認(rèn)知功能下降[4-8]。近年研究發(fā)現(xiàn)，CysLTs信號(hào)參與腦組織和血管老化過(guò)程。隨著年齡增長(zhǎng)，腦組織和血管CysLTs合成的關(guān)鍵酶5-LOX表達(dá)上調(diào)激發(fā)腦內(nèi)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致腦組織和血管病理?yè)p傷[4]。海馬是在學(xué)習(xí)記憶研究中最受關(guān)注的腦區(qū)之一，成年動(dòng)物海馬的炎癥反應(yīng)和神經(jīng)發(fā)生與學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān)[5-6]。一項(xiàng)最近的衰老研究表明[7]，與4月齡青年大鼠比較，20月齡老年大鼠海馬和腦室下區(qū)5-LOX mRNA及蛋白上調(diào)；海馬齒狀回GPR17和CysLT1受體表達(dá)增加；老年鼠海馬的小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性增高，年齡相關(guān)的小膠質(zhì)細(xì)胞表型改變，海馬齒狀回神經(jīng)發(fā)生明顯減少。孟魯司特(10 mg/kg，口服)可促進(jìn)老年鼠海馬齒狀回神經(jīng)發(fā)生，抑制海馬小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性，逆轉(zhuǎn)年齡相關(guān)的小膠質(zhì)細(xì)胞表型改變；孟魯司特不影響老年鼠Iba1+/CD 68+共定位小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量，但可明顯促進(jìn)CD 68+顆粒變小。Morris水迷宮(Morris water maze, MWM)通過(guò)定位航行和空間探索兩個(gè)階段的試驗(yàn)檢測(cè)大鼠或小鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力[6，8]。Marschallinger等[7]應(yīng)用MWM實(shí)驗(yàn)表明，20月齡老年大鼠定位航行試驗(yàn)的總路徑和逃避潛伏期比4月齡青年鼠明顯延長(zhǎng)；空間探索試驗(yàn)中，老年鼠和青年鼠在前平臺(tái)象限停留的時(shí)間相似，但老年鼠對(duì)平臺(tái)的準(zhǔn)確位置缺乏記憶；孟魯司特可顯著改善老年大鼠的空間定位學(xué)習(xí)和記憶能力，但4月齡青年鼠學(xué)習(xí)記憶能力和小膠質(zhì)細(xì)胞表型不受孟魯司特影響；該研究結(jié)果提示，CysLTs信號(hào)可能是一個(gè)有效的治療靶，抑制CysLTs信號(hào)能選擇性減輕衰老相關(guān)的炎癥反應(yīng)和認(rèn)知障礙。

2.2 對(duì)全腦缺血相關(guān)的中樞炎癥反應(yīng)的作用 短暫性全腦缺血損傷誘導(dǎo)的海馬CA1神經(jīng)元遲發(fā)性死亡與缺血后學(xué)習(xí)記憶障礙密切相關(guān)[9-11]，CysLTs介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥過(guò)程在缺血后海馬CA1神經(jīng)元損傷中起關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用。大鼠的四血管阻斷全腦缺血模型研究發(fā)現(xiàn)，短暫性全腦缺血時(shí)間依賴性的誘導(dǎo)腦內(nèi)興奮性氨基酸N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體亞型NR2A及血管細(xì)胞粘附分子-1表達(dá)上調(diào)是海馬CA1神經(jīng)元遲發(fā)性死亡的重要原因；普魯斯特(0.1, 0.3 mg/kg)在缺血前后腹腔注射給藥可抑制全腦缺血引起的腦組織興奮性毒性和炎癥反應(yīng)，減輕全腦缺血后海馬CA1神經(jīng)元遲發(fā)性死亡和神經(jīng)功能障礙[12]。在小鼠兩側(cè)頸總動(dòng)脈阻斷模型實(shí)驗(yàn)中，齊留通可抑制腦組織炎癥細(xì)胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α及趨化因子水平、增加抗炎細(xì)胞因子IL-10水平，減輕缺血后腦損傷病理學(xué)改變，改善神經(jīng)功能[13]。有文獻(xiàn)報(bào)道[14-15]，兩血管阻斷誘導(dǎo)的短暫性全腦缺血上調(diào)大鼠腦組織5-LOX、CysLTs及其CysLT1受體表達(dá)，伴有炎癥分子(氧化應(yīng)激產(chǎn)物和炎癥細(xì)胞因子)和凋亡因子增加以及海馬CA1神經(jīng)元死亡；齊留通(0.5, 1 mg/kg，腹腔注射)和孟魯司特(0.5，1 mg/kg, 腹腔注射)或(0.5 mg/kg，口服)可有效抑制缺血后神經(jīng)炎癥反應(yīng)，減少海馬神經(jīng)元死亡。齊留通(0.5, 1 mg/kg, 腹腔注射)能顯著提高M(jìn)WM實(shí)驗(yàn)中缺血大鼠的空間學(xué)習(xí)能力，改善短暫性全腦缺血學(xué)習(xí)記憶功能[16]。5-LOX非特異性抑制劑咖啡酸可抑制短暫性全腦缺血大鼠海馬5-LOX表達(dá)，減少炎癥因子NF-κB激活和氧化應(yīng)激產(chǎn)物，從而減輕海馬神經(jīng)元損傷，增加存活神經(jīng)元，縮短MWM實(shí)驗(yàn)逃避潛伏期[17]。

2.3 對(duì)其他腦損傷相關(guān)的中樞炎癥反應(yīng)的作用 小鼠海馬內(nèi)微量注射鏈脲佐菌素可誘導(dǎo)小鼠學(xué)習(xí)記憶障礙，表現(xiàn)為MWM實(shí)驗(yàn)定位航行試驗(yàn)逃避潛伏期延長(zhǎng)和空間探索試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)象限活動(dòng)減少；在小鼠Y迷宮實(shí)驗(yàn)中，正確選擇次數(shù)減少和進(jìn)入安全區(qū)潛伏期增加；其機(jī)制與鏈脲佐菌素刺激海馬CysLT1受體 mRNA和蛋白上調(diào)，誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥及細(xì)胞凋亡有關(guān)。Zhang等[18]研究表明，孟魯司特(1～2 mg/kg)可顯著抑制鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的海馬炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡，改善學(xué)習(xí)記憶功能。兩項(xiàng)阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)的研究報(bào)道表明，腦內(nèi)注射神經(jīng)毒素Aβ1-42可引起皮層和海馬CysLT1受體表達(dá)增加，伴有NF-κB激活、炎癥細(xì)胞因子增加及凋亡相關(guān)蛋白改變，海馬CA1區(qū)長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(long-term potentiation, LTP)抑制，MWM和Y迷宮實(shí)驗(yàn)顯示小鼠學(xué)習(xí)記憶障礙；普魯斯特(0.4～0.8 mg/kg)或孟魯司特(1～2 mg/kg)可通過(guò)抑制Aβ1-42誘導(dǎo)的海馬炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡改善海馬LTP，減輕學(xué)習(xí)記憶障礙[19-20]。此外，在慢性不可預(yù)知性應(yīng)激刺激(chronic unpredictable mild stress, CUMS)實(shí)驗(yàn)中，咖啡酸(30 mg/kg)可減少CUMS大鼠海馬5-LOX表達(dá)和炎癥細(xì)胞因子水平，增加突觸素、突觸后致密物質(zhì)95和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平；學(xué)習(xí)記憶實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，咖啡酸可減少CUMS大鼠MWM實(shí)驗(yàn)逃避潛伏期，增加平臺(tái)通過(guò)次數(shù)；咖啡酸還減少CUMS大鼠跳臺(tái)實(shí)驗(yàn)的錯(cuò)誤次數(shù)，延長(zhǎng)潛伏期；結(jié)果提示，CUMS誘導(dǎo)學(xué)習(xí)記憶障礙與海馬炎癥反應(yīng)依賴的氧化應(yīng)激損傷及海馬神經(jīng)元突觸可塑性改變密切相關(guān)，咖啡酸抑制5-LOX表達(dá)可進(jìn)一步抑制海馬炎癥，增強(qiáng)海馬神經(jīng)元的突觸可塑性，改善抑郁大鼠的學(xué)習(xí)記憶功能[21]。

3 抗白三烯藥物在外周氣道炎癥疾病中的作用

CysLTs信號(hào)在支氣管哮喘等呼吸道常見(jiàn)疾病中的作用已經(jīng)得到廣泛研究。抗白三烯藥物已成為新一代有效的抗哮喘藥物，用于哮喘等氣道炎癥疾病的臨床治療。支氣管哮喘是由多種炎癥細(xì)胞包括嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等參與的一種慢性的支氣管炎癥疾病。近年來(lái)隨著環(huán)境和氣候變化，支氣管哮喘的發(fā)病率和死亡率呈增加趨勢(shì)。CysLTs(LTD4、LTC4和LTE4)是支氣管哮喘炎癥發(fā)病過(guò)程中最重要的炎癥介質(zhì)之一。在支氣管哮喘發(fā)作過(guò)程中，支氣管局部和血清CysLTs水平顯著增高，并進(jìn)一步介導(dǎo)血管壁通透性增加，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，炎癥介質(zhì)組胺、細(xì)胞因子以及氧化應(yīng)激分子產(chǎn)生和釋放增加，導(dǎo)致氣道反應(yīng)性增高、支氣管平滑肌收縮和哮喘發(fā)作[22-23]。研究表明，抗白三烯藥物包括5-LOX選擇性抑制劑齊留通和CysLT1受體拮抗劑普魯斯特、孟魯斯特和扎魯司特用于支氣管哮喘，能有效控制氣道炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，抑制炎癥介質(zhì)水平，從而降低氣道高反應(yīng)性，減輕哮喘癥狀及減少發(fā)作次數(shù)[22，24-25]。此外，藥物預(yù)防或逆轉(zhuǎn)CysLTs炎癥損傷引起的支氣管結(jié)構(gòu)改變也是其抗哮喘的藥理機(jī)制之一[22]。除支氣管哮喘外，孟魯斯特和普魯斯特也用于過(guò)敏性鼻炎治療，能有效減輕或緩解過(guò)敏性鼻炎引起的臨床癥狀[24-25]。孟魯斯特還可用于慢性阻塞性肺氣腫的輔助治療，能改善肺功能[26]。

4 結(jié)論與展望

大量研究表明，CysLTs信號(hào)在中樞疾病包括衰老、短暫性全腦缺血及其他腦損傷以及哮喘等外周氣道炎癥疾病的炎癥病理過(guò)程中起關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。隨著CysLTs信號(hào)在中樞神經(jīng)損傷和外周疾病中的變化被逐漸闡明，其拮抗藥物的治療價(jià)值逐步得到認(rèn)識(shí)。在外周，抗白三烯藥通過(guò)阻斷CysLTs/CysLT受體通路，調(diào)控炎癥反應(yīng)，對(duì)臨床氣道炎癥疾病具有良好的預(yù)防和治療作用。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，抗白三烯藥物在衰老、短暫性全腦缺血及其他腦損傷實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中顯示有效的抗炎和神經(jīng)保護(hù)作用，并改善衰老和腦損傷后學(xué)習(xí)記憶障礙。綜上，深入研究抗白三烯藥物在相關(guān)的中樞和外周疾病中調(diào)控炎癥的作用及機(jī)制，可為抗腦損傷和外周氣道炎癥疾病的藥物治療研究開辟新途徑。