膜聯(lián)蛋白A2與子宮內(nèi)膜癌關(guān)系的研究現(xiàn)狀

李亞娟 肖巍 江煜焓

膜連蛋白A2是膜聯(lián)蛋白A亞家族中的重要一員，由Ca2+介導(dǎo)、具有細(xì)胞膜內(nèi)帶負(fù)電荷的磷脂結(jié)合特性的蛋白質(zhì)。其高密度儲(chǔ)蓄于細(xì)胞膜下、細(xì)胞核內(nèi)、細(xì)胞外基質(zhì)、儲(chǔ)蓄鈣離子的細(xì)胞器周圍 ，參與鈣離子介導(dǎo)的多種生物功能，與惡性腫瘤關(guān)系緊密，如在肺癌、黑色素瘤、肝癌、膀胱癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、急性早幼粒細(xì)胞白血病等中表達(dá)上調(diào)[1]，然而在前列腺癌、口腔面部惡性腫瘤、骨肉瘤中表達(dá)下調(diào)[2]，參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、浸潤(rùn)、遷移及耐藥過(guò)程，本文對(duì)膜連蛋白A2與子宮內(nèi)膜癌關(guān)系的研究現(xiàn)狀綜述如下。

一、膜連蛋白A2概述

1.膜聯(lián)蛋白A2作用及相關(guān)疾?。耗ぢ?lián)蛋白A2又稱為AnnexinII、AnnexinA2、AXII、ANXA2等。AnnexinA2較多的表現(xiàn)于人的內(nèi)皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、骨髓細(xì)胞、腦細(xì)胞和某些腫瘤細(xì)胞中[3]，高表達(dá)于高增殖性及高分化能力的細(xì)胞，低表達(dá)于分化低的細(xì)胞，約1/3由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生[4]，在機(jī)體細(xì)胞內(nèi)及細(xì)胞外均發(fā)揮非常重要作用，如細(xì)胞內(nèi)：細(xì)胞增殖、分化、凋亡、DNA的合成、RNA結(jié)合、mRNA的轉(zhuǎn)運(yùn)、細(xì)胞骨架重塑及穩(wěn)定、生物膜形成、囊泡運(yùn)輸?shù)?；?xì)胞外：成骨細(xì)胞的形成及骨的重吸收、Ca2+通道形成、開(kāi)啟及調(diào)節(jié)離子通過(guò)頻率、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、免疫球蛋白運(yùn)輸、細(xì)胞轉(zhuǎn)移及侵襲、上皮-間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化(epithelial mesenchymal transition,EMT)、纖維蛋白溶解、新生血管形成等[4、5]。并在許多疾病，如HIV、乙型肝炎、丙型肝炎、糖尿病腎病、甲狀腺疾病、膿毒癥、子宮內(nèi)膜異位癥、黑色素瘤、銀屑病、瘢痕疙瘩、急性早幼粒細(xì)胞白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、抗磷脂抗體綜合癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、狼瘡腎炎及惡性腫瘤中發(fā)揮很重要的作用，且可以作為細(xì)菌及病毒特異性錨定蛋白，還參與細(xì)胞中的氧化還原反應(yīng)調(diào)節(jié)。

2.AnnexinA2的存在形式：AnnexinA2在細(xì)胞內(nèi)以單體(AXII、P36)、異源二聚體(1個(gè)AnnexinA2與3-磷酸甘油酸激酶形成、P36/P11)、AIIt(2個(gè)AnnexinA2與2分子p11結(jié)合)形式存在[1、6]，異源四聚體及單體成分在種類有區(qū)別的細(xì)胞表現(xiàn)有差次性。單體分散于胞核及胞漿，主要在胞漿，AIIt只能在胞質(zhì)和胞外液中，因S100A10沒(méi)有核內(nèi)定位信號(hào)，故不能進(jìn)入核內(nèi)，S100A10以AIIt形式存在，保持了P11單體的穩(wěn)定性，抑制其泛素化降解；AXII及AIIt都能與F-catin和DNA結(jié)合[7]，在細(xì)胞增殖、分化、凋亡、細(xì)胞骨架重塑及穩(wěn)固功能方面不可或缺，然而其主要以AIIt活化形式參與生物學(xué)功能。

二、AnnexinA2與子宮內(nèi)膜癌的關(guān)系

1.子宮內(nèi)膜癌概述：子宮內(nèi)膜癌是婦產(chǎn)科三大惡性腫瘤(宮頸癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌)之一，好發(fā)于絕經(jīng)期及近絕經(jīng)期女性，但近期國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)其發(fā)病趨向年輕化。年輕子宮內(nèi)膜癌患者主要為雌激素依賴型，對(duì)治療反應(yīng)靈敏，且可根據(jù)患者自身情況選擇僅靠藥物保守治療保留生育能力，預(yù)后較好，但臨床應(yīng)用有限；絕經(jīng)期及近絕經(jīng)期患者為非雌激素依賴性，主要依靠手術(shù)及放化療治療[8]，然而放化療不僅對(duì)腫瘤細(xì)胞有殺傷，對(duì)正常組織細(xì)胞也與一定的損害，且仍有較大比例患者復(fù)發(fā)、遷移轉(zhuǎn)變，預(yù)后較差。子宮內(nèi)膜癌缺乏特異性及敏感性較高的腫瘤標(biāo)志物，因此尋找能提前預(yù)測(cè)早期子宮內(nèi)膜癌、并能監(jiān)測(cè)子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的細(xì)胞因子至關(guān)重要，AnnexinA2是近幾年關(guān)于腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲及耐藥的研究熱點(diǎn)，且有研究表明AnnexinA2對(duì)子宮內(nèi)膜癌預(yù)后有重要意義。

2.AnnexinA2與影響子宮內(nèi)膜癌的因素：體內(nèi)血糖升高時(shí)，AnnexinA2的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)能力增大；經(jīng)典理論認(rèn)為子宮內(nèi)膜癌首要危險(xiǎn)因素是PCOS(多囊卵巢綜合癥)，PCOS常伴有胰島素抵抗及糖尿病，二甲雙胍是治療糖尿病的主要藥物，且能減弱PCOS的胰島素抵抗現(xiàn)象，進(jìn)而起到抗子宮內(nèi)膜癌的作用，且二甲雙胍對(duì)子宮內(nèi)膜的作用具有類似孕激素的效果，且很多學(xué)者聲明二甲雙胍可以降低治療的增殖、侵襲能力降低患者死亡率，增加存活率[9]，Vishnerskaia EE研究發(fā)現(xiàn)約70%子宮內(nèi)膜癌患者存在糖代謝紊亂，以上均表明子宮內(nèi)膜癌與糖尿病密切相關(guān)。另一項(xiàng)研究提示IV期糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)患者血清AnnexinA2水平高于I-III期的患者，說(shuō)明AnnexinA2可能與糖尿病腎病患者的病變嚴(yán)重程度有關(guān)[10]，然而子宮內(nèi)膜癌與糖尿病有一定關(guān)系，故推測(cè)AnnexinA2可能與子宮內(nèi)膜癌的分期及病變程度也有關(guān)。

在AnnexinA2與乳腺癌關(guān)系的研究[11]發(fā)現(xiàn)，AnnexinA2表達(dá)上調(diào)及其Tyr23磷酸化能夠增強(qiáng)MCF-7(乳腺癌細(xì)胞系)的增殖、遷移及侵襲能力；且AnnexinA2可通過(guò)與多藥耐藥基因P-gp相互作用增強(qiáng)乳腺癌的耐藥性，二者高表達(dá)乳腺癌細(xì)胞對(duì)化療敏感性降低，而且還增強(qiáng)耐藥細(xì)胞侵襲及遷移能力。多項(xiàng)研究均表明結(jié)腸癌中AnnexinA2的表達(dá)量明顯高于正常結(jié)腸粘膜，且與腫瘤組織分型、分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及脈管侵犯有關(guān)；敲除AnnexinA2基因顯著降低F-catin表達(dá)，驗(yàn)證了AnnexinA2影響結(jié)直腸癌細(xì)胞(caco2)增殖、遷移能力[12]，但對(duì)其細(xì)胞凋亡無(wú)影響。由于子宮內(nèi)膜癌與結(jié)腸癌及乳腺癌具有共同的高危因素如肥胖及糖尿病，子宮內(nèi)膜癌患者患結(jié)腸癌及乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加了7倍及2倍[13]。王甜甜等[14]研究表明,一般女性患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)約3%，而患有林奇綜合征(遺傳性非息肉型結(jié)腸癌,Lynch syndrome)女性患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)約為27%～71%；既往研究表明服用他莫昔芬治療乳腺癌的患者子宮內(nèi)膜癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高，故AnnexinA2可能影響子宮內(nèi)膜癌的增殖、遷移、侵襲及化療耐藥有關(guān)。

Ding T[15]的研究表明敲除ANXA2基因顯著降低子宮內(nèi)膜異位癥(Endometriosis,EM)中肌球蛋白微絲(F-catin)表達(dá)，從而影響異位內(nèi)膜的粘附、侵襲及血管形成等；子宮腺肌病是子宮內(nèi)膜異位癥的一種，其異位內(nèi)膜與子宮內(nèi)膜癌內(nèi)膜一樣受卵巢激素調(diào)節(jié)發(fā)生周期性變化，與雌激素關(guān)系密切，在臨床表現(xiàn)上具有增生、播撒、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移等類癌行為，二者雖是良性疾病，卻具有惡性腫瘤的特性。烏音嘎等[16]研究表明腺肌病患者的雌激素可通過(guò)上調(diào)AnnexinA2的表達(dá)促進(jìn)下游痛經(jīng)相關(guān)因子(前列腺素及環(huán)氧和酶-2)使得痛經(jīng)加劇，據(jù)上述依賴雌激素的疾病可以通過(guò)上調(diào)AnnexinA2及F-catin促進(jìn)類癌行為的發(fā)生及發(fā)展，子宮內(nèi)膜癌也是一種雌激素依賴性疾病，子宮內(nèi)膜長(zhǎng)期受內(nèi)外源性雌激素長(zhǎng)期刺激，并缺乏孕激素抵制致使子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生[8]，故推測(cè)AnnexinA2在某種程度上影響子宮內(nèi)膜癌。

3.AnnexinA2與子宮內(nèi)膜癌：AnnexinA2在細(xì)胞內(nèi)以單體及異源四聚體(AIIt)形式存在，但主要以異源四聚體活化形式參與多種生物學(xué)功能[1,6]，AnnexinA2與SP100A10結(jié)合組裝成的異源四聚體(AIIt)在許多惡性腫瘤細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞中有研究，如腎癌、結(jié)腸癌、腦膠質(zhì)瘤、乳腺癌、肝癌及宮頸癌細(xì)胞，二者的共定位在腎癌及乳腺癌高表達(dá)；Woodham等[17]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，異源四聚體(AIIt)有助于HPV16對(duì)宮頸的感染，抑制AIIt及內(nèi)源性AnnexinA2可顯著降低HPV16感染，且在轉(zhuǎn)移性腫瘤中，異源四聚體的表達(dá)量與腫瘤惡性程度成正相關(guān)。

高一平等[13]提示AnnexinA2在分泌期子宮內(nèi)膜表達(dá)量明顯高于增生期，且研究推測(cè)二者表達(dá)量與孕激素調(diào)控有關(guān)，雌激素受體(ER)陽(yáng)性組、孕激素受體(PR)陰性組、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組、III-IV 期患者nexinA2的表達(dá)量明顯高于雌激素受體(ER)陰性組、孕激素受體(PR)陽(yáng)性組、非淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組、I-II期，但AnnexinA2表達(dá)與病理類型及浸潤(rùn)深度無(wú)明顯聯(lián)系，與患者生存期明顯縮短密切相關(guān)，且該實(shí)驗(yàn)用免疫組化顯示AnnexinA2在子宮內(nèi)膜癌組織及非典型增生組織的表達(dá)量明顯高于正常子宮內(nèi)膜，與徐丹[18]研究一致，且AnnexinA2隨著非典型增生組織病變的加重表達(dá)量逐漸升高。Alonso AL[19]等運(yùn)用蛋白組學(xué)及免疫組化技術(shù)對(duì)復(fù)發(fā)及原發(fā)子宮內(nèi)膜癌進(jìn)行分析，確定AnnexinA2可作為子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)的潛在標(biāo)志物，AnnexinA2基因的敲除減弱腫瘤播撒。在腦膠質(zhì)瘤研究中[20]，AnnexinA2-siRNA組腫瘤細(xì)胞的活力及與腫瘤轉(zhuǎn)移、侵襲有關(guān)的因子Ras、Raf、MEK、ERK的信使RNA含量均顯著低于NC-siRNA組，Si-RNA沉默結(jié)腸癌(caco-2)細(xì)胞AnnexinA2后，細(xì)胞的增殖、運(yùn)動(dòng)能力及粘附性明顯下降，而細(xì)胞的凋亡增加[12]。一項(xiàng)關(guān)于腎透明細(xì)胞癌(ccRCC)的研究表明[21]：用RNAi技術(shù)沉默ccRCC細(xì)胞的AnnexinA2的表達(dá)，可顯著抑制纖溶酶的生成，降低腫瘤的侵襲力，且與高一平等研究提示子宮內(nèi)膜癌組織中AnnexinA2的表達(dá)與子宮內(nèi)膜癌的預(yù)后相關(guān)不沖突[13]。徐丹等[18]研究表示AnnexinA2與有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理分級(jí)、臨床分期有關(guān)，與組織學(xué)分型無(wú)關(guān)，說(shuō)明AnnexinA2可能對(duì)子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展、生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移其重要作用，其機(jī)制可能是AIIt與腫瘤細(xì)胞表面已有組織蛋白原B相互作用，促其轉(zhuǎn)化成組織蛋白酶(CathepsinB,CB)，選擇性降解細(xì)胞外基質(zhì)(Extracellular matrix,ECM)，導(dǎo)致或是激活纖維蛋白溶酶(PL)系統(tǒng)，進(jìn)而促進(jìn)蛋白水解級(jí)聯(lián)反應(yīng)，降解細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)，促進(jìn)新生血管形成，導(dǎo)致腫瘤從原發(fā)部位脫離、浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移。這一作用在其他腫瘤研究中也有體現(xiàn)，如李新等研究，組織蛋白酶B與AnnexinA2在乳腺導(dǎo)管腺癌(breast carcinoma、BC)組織中高表達(dá)，且二者相互作用參與了乳腺導(dǎo)管腺癌浸潤(rùn)及淋巴管轉(zhuǎn)移。胰腺導(dǎo)管腺癌過(guò)表達(dá)組織型纖溶酶原激活劑(Tissue plasminogen activator,t-PA)，t-PA與AnnexinA2結(jié)合，促進(jìn)PL生成和腫瘤浸潤(rùn)[22]。

三、展望

AnnexinA2與多種惡性腫瘤關(guān)系緊密，參與腫瘤發(fā)生發(fā)展、侵襲、遷移轉(zhuǎn)變及耐藥過(guò)程，甚至可以作為肝癌、胰腺癌及子宮內(nèi)膜癌的預(yù)后指標(biāo)，沉默AnnexinA2基因后，腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)侵襲能力下降，對(duì)化療藥物敏感性增加，故沉默AnnexinA2基因[12]、運(yùn)用AnnexinA2單克隆抗體、特異性干擾劑(干擾AnnexinA2與t-PA及纖維蛋白酶原作用)、阻斷腫瘤血管生成AXIIR(AnnexinA2抗體)、血管生成抑制素有望成為腫瘤治療的新靶點(diǎn)[22]。

然而關(guān)于AnnexinA2如何介導(dǎo)子宮內(nèi)膜癌組織的發(fā)生發(fā)展的研究尚少，特別是AnnexinA2參與的子宮內(nèi)膜癌轉(zhuǎn)移、遷移、血管生成及耐藥方面，故深入探索AnnexinA2對(duì)子宮內(nèi)膜癌之間的關(guān)系，有利于對(duì)子宮內(nèi)膜癌疾病早期監(jiān)測(cè)、早期診斷、提高放化療藥物敏感性、判斷預(yù)后，以期望靶向AnnexinA2為子宮內(nèi)膜癌治療提供新的方法。

參考文獻(xiàn)

1 章藹然,潘寧,侯穎春.膜聯(lián)蛋白A2與惡性腫瘤發(fā)展進(jìn)程的關(guān)系.細(xì)胞生物學(xué)雜志,2008,30:307-311.

2 膜聯(lián)蛋白A2和波形蛋白在子宮腺肌病中的研究進(jìn)展.醫(yī)學(xué)綜述,2014,05:0778-0780.

3 劉洋,王楠,張琰,等.膜聯(lián)蛋白在動(dòng)脈粥樣硬化中的研究進(jìn)展.中華老年心腦血管病雜志,2017,19:203-205.

4 沈佳偉,段美麗.膿毒癥血管內(nèi)皮細(xì)胞膜聯(lián)蛋白A2與鈣黏蛋白相互作用研究進(jìn)展.山東醫(yī)藥,2013,53:90-92.

5 Alvarez-Martinez MT,Porte F,Liantard JP,et al.Effects of profilin-aimexin I association on some properties of both profilin and annexin I:modification of the inhibitory activity of profilin on actin polymerization and inhibition of the self-association of annexin I and its interactions with liposomes.Biochim biophys Acta.1997,1339:331-340.

6 薛雷喜,江淼,阮長(zhǎng)耿.AnnexinA2的生理特性和生物學(xué)功能.江蘇醫(yī)藥,2010,36:1081-1083.

7 De Sermo S,Benaud C.Identification of an AHNAK blinding motif specific for the Annexin2/S100A10 tetramer.Biol chem,2016,281:35030-35038.

8 謝辛,茍文麗,林仲秋等.婦產(chǎn)科學(xué).第8版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2015:313-314.

9 Ruijin Shao,Xin Li,Yi Feng et al.Direct effects of metformin in the endometrium:a hypothetical mechanism for the treatment of women with PCOS and endometrial carcinoma.J Exp Clin Cancer Res.2014,33:41.

10 馬健偉,張蕾,孟凡榮,等.糖尿病腎病患者血清中Ang-1、Ang-2、AnnexinA2基因表達(dá)水平及意義.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志,2015,16:1075-1078.

11 張海嫦,張飛,武冰,等.Anxa2和P-gp蛋白相互作用對(duì)多藥耐藥乳腺癌細(xì)胞遷移與侵襲影響的研究.中華腫瘤防治雜志,2012,19:166-171.

12 Gurluler E,Guner OS,Tumay LV,et al.serum annexin a2 levels in patients with colon cancer in comparison to healthy controls and in relation to tumor pathology.Med Sci Monit.2014,20:1801-1807.

13 高一平,鄧璐,王慧敏,等.膜聯(lián)蛋白A2在子宮內(nèi)膜癌組織中的表達(dá)及臨床意義.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2016,24:1608-1612.

14 王甜甜,張蓉.林奇綜合征與婦科腫瘤.國(guó)際婦產(chǎn)科學(xué)雜志,2016,43:497-501.

15 Ding T,Zheng JH,Hong B,et al.Down-regulating annexina2 expression could promote invasion and metastasis of prostate cancer.Cancer Res Prer Treat,2014,41:745-750.

16 烏音嘎,鄭健.膜聯(lián)蛋白A2在子宮腺肌病中的表達(dá)及其與痛經(jīng)的關(guān)系.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2016,32:3702-3705.

17 Woodham AW,Da Silva DM,Skeate JG,et al.The S100A10 Sub-unit of the annexinA2 heterosexual facilitatesL2-mediated human papilla virus infection.PLos one,2012,7:e43519.

18 徐丹.子宮內(nèi)膜癌組織中鈣磷脂結(jié)合蛋白Ⅱ的表達(dá)及其意義.重慶醫(yī)學(xué),2010,39:401-402+514.

19 Asonso-Alconada L,Santacana M.Annex-in-A2 as predictor biomarker of recurrent disease in endometrial cancer.Int J Cancer,2015,136:1863-1873.

20 鄧正海,侯穎智.膠質(zhì)瘤組織中膜聯(lián)蛋白A2和鋅指轉(zhuǎn)錄因子Snail的表達(dá)及相應(yīng)siRNA對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用.海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2016,22:2793-2796.

21 Madoiwa S,Someya T,Hironaka M,et al.AnnexinA2 and hemorrhagic disorder in vascular intimal carcinomato-sis.Thromb Res,2007,119:229-240.

22 Wang CY,Lin CF.Annexin A2:its molecular regulation and cellular expression in cancer development.Dis Markers.2014,2014:308976.