胎盤(pán)特異蛋白PLAC1的特性及研究進(jìn)展

王丹 蔣環(huán)玲 楊曉新

胎盤(pán)特異性基因1(Placenta-specific 1 gene，PLAC1)是一種胎盤(pán)特異性表達(dá)的基因，主要通過(guò)滋養(yǎng)層細(xì)胞譜系細(xì)胞表達(dá)，對(duì)胚胎及胎兒生長(zhǎng)發(fā)育至關(guān)重要[1]。研究表明，PLAC1除了睪丸基本不表達(dá)外，在人類(lèi)各種癌癥疾病中高度表達(dá)[2]。PLAC1定位于胎盤(pán)X染色體的區(qū)域，其連鎖基因主要作用于正常的滋養(yǎng)層細(xì)胞的功能，研究表明PLAC1有促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和浸潤(rùn)等功能的潛力，是正常胎盤(pán)和胚胎發(fā)育必不可少的基因，但其功能如何實(shí)現(xiàn)目前尚不能確定。Jackman S M等[3]研究表明PLAC1在正常胎盤(pán)組織和癌細(xì)胞中通過(guò)特定啟動(dòng)子區(qū)域驅(qū)動(dòng)的表達(dá)。此外，PLAC1可以引發(fā)特異性免疫反應(yīng)，可能影響一些癌癥患者的生存，這表明它可作為一種癌癥治療的靶目標(biāo)。本文綜述了目前PLAC1的表達(dá)，調(diào)控及其在妊娠和癌癥等方面中的研究。

一、PLAC1基因的鑒別

PLAC1是一個(gè)性連鎖基因，該基因定位于人的染色體Xq26.3，全長(zhǎng)92641 bp，含3個(gè)外顯子，第3外顯子為編碼區(qū)，編碼1.7 kb的mRNA，轉(zhuǎn)錄單位全長(zhǎng)1126 bp，PLAC1蛋白含有212個(gè)氨基酸，第5-22個(gè)氨基酸為跨膜螺旋結(jié)構(gòu)區(qū)域，第23-212個(gè)氨基酸為細(xì)胞外區(qū)域。細(xì)胞外區(qū)域的第29-119氨基酸與透明帶蛋白3同源，而ZP3是一種細(xì)胞外的精子結(jié)合蛋白，與精卵結(jié)合和受精有關(guān)[4]。

人類(lèi)的PLAC1最開(kāi)始發(fā)現(xiàn)時(shí)認(rèn)為僅僅是一個(gè)胎盤(pán)特異性表達(dá)的蛋白，因此命名為胎盤(pán)特異蛋白[4]，但后發(fā)現(xiàn)其具有睪丸癌抗原(Cancer testis antigens，CTA)家族的特性被歸納為CTA家族的新成員，稱為CTA92[5]。CTA又稱為癌睪丸抗原，在多種惡性腫瘤和睪丸中表達(dá)，其特征表現(xiàn)為[6-7]：(1)是一種腫瘤相關(guān)抗原，限制性表達(dá)在正常的睪丸、卵巢、胎盤(pán)等免疫豁免組織，在其他正常組織中不表達(dá)或低表達(dá)；(2)大多數(shù)CT抗原的編碼基因主要定位于X 染色體；(3)CTA相關(guān)蛋白具有免疫原性，可以被表觀遺傳學(xué)藥物所調(diào)控，是腫瘤免疫治療的有效靶點(diǎn)；(4)CT抗原在不同類(lèi)型的腫瘤中，其表達(dá)具有異質(zhì)性；(5)許多CT 抗原具有腫瘤免疫原性[3]。第一個(gè)具有此類(lèi)抗原特性的黑色素瘤抗原-1(melanoma antigen-1，MAGE-1)被發(fā)現(xiàn)，以后逐漸發(fā)現(xiàn)了更多MAGE抗原，現(xiàn)已形成擁有24個(gè)結(jié)構(gòu)上相似的基因成員的家族[8]。

為進(jìn)一步研究PLAC1只在胎盤(pán)滋養(yǎng)層和腫瘤細(xì)胞表達(dá)的特異性，有學(xué)者研究它的基因結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)錄模式。2011年Chen等[9]研究發(fā)現(xiàn)該基因有6個(gè)外顯子，并且具有獨(dú)特的特征：兩個(gè)啟動(dòng)子P1和P2，由105 kb分離。在不同組織中由不同的優(yōu)選啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)。在胎盤(pán)中P2是優(yōu)選的啟動(dòng)子，而各種腫瘤細(xì)胞系中則更傾向P2或是兩者中的任意一個(gè)。PLAC1主要表達(dá)于滋養(yǎng)細(xì)胞層的合體層滋養(yǎng)細(xì)胞和少許細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞的胞質(zhì)及胞膜上，在睪丸曲精小管管腔內(nèi)也有少許表達(dá)，在管腔內(nèi)表達(dá)的部位位于細(xì)胞之外，考慮PLAC1可能為一種分泌性膜蛋白[10]。PLAC1在滋養(yǎng)層細(xì)胞中的具體作用方式，目前還沒(méi)有明確報(bào)道。

二、PLAC1在正常組織的表達(dá)及調(diào)控

1.PLAC1在正常組織中的表達(dá)研究進(jìn)展

Cocchia M等[11]、Michael F等[12]和Nazari M等[13]采用Northern印跡法、斑點(diǎn)印跡法和ELISA法分別檢測(cè)了成人組織(包括心、腦、肺、肝、骨骼肌、腎、胰、脾、胸腺、睪丸、前列腺、卵巢、小腸、結(jié)腸組織和外周血白細(xì)胞等)和胎兒組織(包括心、腦、腎、脾、胰腺等)，均未檢測(cè)到PLAC1 mRNA；但是在妊娠8周直到整個(gè)孕期，以及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中交媾后12.5～16.5 d的鼠胎盤(pán)組織中，均可檢測(cè)到PLAC1 mRNA，證實(shí)PLAC1只在胎盤(pán)組織中表達(dá)。但是后來(lái)的研究表明，PLAC1不僅表達(dá)于胎盤(pán)組織，也能在其他正常組織中有輕微表達(dá)。Chang WL等[14]采取定量RT- PCR法檢測(cè)PLAC1在人正常組織(膀胱，外周血白細(xì)胞，小腦，大腦，乳房，結(jié)腸，心，腎，肝，肺，黑色素細(xì)胞，卵巢，胰腺，胎盤(pán)，前列腺，骨骼肌肉，小腸，脾，胃，睪丸，胸腺，甲狀腺，子宮)中的表達(dá)情況，證實(shí)PLAC1 mRNA最高表達(dá)見(jiàn)于胎盤(pán)，睪丸組織中PLAC1mRNA的表達(dá)居第二高的水平，其PLAC1 mRNA的表達(dá)水平相當(dāng)于在胎盤(pán)中表達(dá)水平的13.1%，而在其他所有正常組織表現(xiàn)出非常低，約為胎盤(pán)中PLAC1表達(dá)水平的0～0.7%(中位數(shù)0.1%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.PLAC1的調(diào)控

2002年Michael F等[15]通過(guò)絨毛膜細(xì)胞系BEWO作為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，分別用角質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)因子(KGF)和胰島素樣生長(zhǎng)因子-II度(IGF-II)作為調(diào)控因子，發(fā)現(xiàn)在KGF的調(diào)控下，BEWO細(xì)胞系中PLAC1 mRNA增長(zhǎng)2～3倍。與此相反，IGF-II對(duì)BEWO細(xì)胞系中PLAC1 mRNA水平無(wú)明顯影響。Searle AG等[16]研究顯示PLAC1并非通過(guò)去甲基化來(lái)表達(dá)基因，在乳腺癌細(xì)胞中的雌激素可以通過(guò)C/EBPb(CCAAT/enhancer binding protein b)和SP1(Specificity protein 1)兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn)激活PLAC1。

三、PLAC1在妊娠中的研究及重要意義

1.PLAC1在胚胎及胎盤(pán)發(fā)育中扮演重要角色

PLAC1在正常組織中特異性表達(dá)于胎盤(pán)。妊娠8周起，在孕婦外周血中可檢測(cè)到循環(huán)PLAC1 mRNA，并且在妊娠22～40周胎盤(pán)PLAC1表達(dá)水平?jīng)]有顯著變化；在妊娠終止時(shí)，PLAC1 mRNA卻快速廓清。另外和正常妊娠者相比，先兆流產(chǎn)孕婦外周血游離PLAC1 mRNA顯著降低，而子癇前期患者外周血PLAC1 mRNA顯著增高，同時(shí)敲除PLAC1的小鼠會(huì)引起胎兒畸形、巨大胎盤(pán)和胎兒生長(zhǎng)受限[4]；HPRT基因座附近有磷脂酰肌醇聚糖3(GPC-3)和PLAC1基因，其中，GPC-3位于HPRT的一側(cè)，PLAC1位于HPRT的另一側(cè)，距離HPRT基因65 kb端粒，跨越700-300 kb，是目前能被識(shí)別的唯一基因[15]。2012年Jackman等[17]建立突變小鼠模型，通過(guò)PLAC1基因敲除和基因雜合等方式探討PLAC1在胎盤(pán)和胚胎生長(zhǎng)發(fā)育中的作用，研究表明PLAC1基因?yàn)楦赶涤≯E，它的缺失可導(dǎo)致胎盤(pán)過(guò)大，胚胎發(fā)育遲緩等。PLAC1與ZP3基因同源，推測(cè)PlAC1作為一種受體，可能參與形成或穩(wěn)定胎盤(pán)與母親的連接[11]。

2.PLAC1在病理妊娠及生殖方面的相關(guān)研究

鑒于PLAC1在妊娠中的重要性，作為一種妊娠期的特異性指標(biāo)，研究者在病理妊娠和不孕不育等方面進(jìn)行了各種研究。PLAC1基因從孕8周直到整個(gè)孕期，都可以在母體血清中特異性表達(dá)[12]。孕婦血漿中檢測(cè)PLAC1 mRNA低水平可能與20周以前的先兆流產(chǎn)相關(guān)[18]。2006年FarinaA等[19]發(fā)現(xiàn)胎盤(pán)早剝的患者中PLAC1在孕婦外周血中的表達(dá)水平升高，且與疾病的發(fā)展有一定的相關(guān)性。子癇前期的患者其游離mRNA表達(dá)水平也升高，且與病程進(jìn)展相關(guān)。

2011年Kodama M等[20]對(duì)早發(fā)型、晚發(fā)型子癇前期孕婦及健康孕婦的外周血血漿和胎盤(pán)中的PLAC1 mRNA的表達(dá)進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)早發(fā)型子癇前期孕婦血漿中PLAC1 mRNA的水平是晚發(fā)型子癇前期孕婦的5.5倍，但是這三組群體的胎盤(pán)中的PLAC1 mRNA的含量無(wú)顯著差異。表明在母體血漿mRNA的濃度反映了損壞絨毛細(xì)胞泄露程度而不是在胎盤(pán)表達(dá)水平，早發(fā)型先兆子癇比晚發(fā)型先兆子癇絨毛細(xì)胞的損傷可能更嚴(yán)重，可以推測(cè)PLAC1在孕婦外周血中的濃度可以作為先兆子癇的預(yù)測(cè)指標(biāo)。2013年Matteo M等[21]發(fā)現(xiàn)，在胚胎移植中反復(fù)出現(xiàn)不明原因的移植失敗的不孕患者中，她們血清中的抗PLAC1抗體水平處于高水平。抗PLAC1抗體可以是不孕和IVF-ET后不明原因失敗高概率的生物學(xué)指標(biāo)，大大提高了不育夫婦診斷工作。

四、PLAC1在腫瘤方面的研究及臨床意義

胎盤(pán)的成長(zhǎng)是胚胎生長(zhǎng)發(fā)育的關(guān)鍵，胚胎的植入及發(fā)育與腫瘤的侵入及生長(zhǎng)之間有許多相似之處。首先，類(lèi)似于惡性細(xì)胞，為了滋養(yǎng)發(fā)育中的胎兒，胎盤(pán)滋養(yǎng)層遷移和侵入子宮及其脈管[22]。同樣，癌癥和胎盤(pán)的另一個(gè)共同特點(diǎn)是能夠下調(diào)免疫應(yīng)答[23]。人體胎盤(pán)顯示端粒酶活性，如大多數(shù)的癌癥一樣活躍，這點(diǎn)恰恰與人體多數(shù)組織的體細(xì)胞相反[24]，胚胎著床與癌癥發(fā)展相似，PLAC1是一種在正常細(xì)胞中不表達(dá)的蛋白質(zhì)，基因編碼的細(xì)胞表面蛋白被高度表達(dá)于胎盤(pán)、睪丸和腫瘤細(xì)胞系，在胎盤(pán)發(fā)育中非常重要，研究表明此類(lèi)基因?qū)μケP(pán)的遷移侵入、胚胎的發(fā)育、腫瘤的入侵和生長(zhǎng)同樣具有重要意義[25]。為了證明PLAC1基因在腫瘤細(xì)胞中的功能及意義，許多專家在各種類(lèi)型的惡性腫瘤中做了大量前期研究。

1.PLAC1與胃癌

2016年范宜娟等[26]應(yīng)用組織芯片技術(shù)及免疫組化方法探討腫瘤/胎盤(pán)抗原1(PLAC1/CP1)在原發(fā)性胃腺癌組織中的表達(dá)及意義，實(shí)時(shí)熒光定量PCR方法，檢測(cè)14例胃癌組織及其癌旁組織中PLAC1/CP1的mRNA水平，同時(shí)觀察胃正常黏膜細(xì)胞與胃癌細(xì)胞株中PLAC1/CP1 mRNA的表達(dá)情況，結(jié)果PLAC1/CP1在109例原發(fā)性胃腺癌中的表達(dá)率為49.5%(54/109)，PLAC1/CP1表達(dá)率升高與分化程度、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，并且無(wú)論是在胃癌組織中還是在胃癌細(xì)胞株中都可檢測(cè)到較高的PLAC1/CP1 mRNA水平。胃癌細(xì)胞中PLAC1/ CP1的mRNA水平顯著高于胃正常黏膜上皮細(xì)胞，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。PLAC1/CP1在原發(fā)性胃腺癌中的表達(dá)水平較高，其高表達(dá)可能與其有較高的轉(zhuǎn)錄水平有關(guān)，表明PLAC1/CP1可能成為原發(fā)性胃癌新的診療靶點(diǎn)。

2.PLAC1與肺癌

2007年Silva[10]分析了PLAC1在原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者中的表達(dá)。對(duì)156例非小細(xì)胞肺癌組織樣本用非定量RT-PCR方法進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)有76.3% PLAC1mRNA表達(dá)(119/156)，其中例30.1%(47/119)PLAC1mRNA表達(dá)處于中等水平。PLAC1mRNA在非小細(xì)胞肺癌樣本中的表達(dá)水平最高能達(dá)到在胎盤(pán)組織中表達(dá)的8.3%。而93名非小細(xì)胞癌的患者血漿中，采取ELISA方法檢測(cè)抗PLAC1抗體，有62.5%的高陽(yáng)性率，反映了PLAC1基因的免疫原性。

3.PLAC1與乳腺癌

2007年，Koslowski M等[27]在報(bào)告中指出PLAC1在原發(fā)性腫瘤標(biāo)本中表達(dá)可以達(dá)到37.8%的可觀水平，尤其在原發(fā)性乳腺癌及其腫瘤細(xì)胞系中分別達(dá)到82.3%和54.6%。他們使用PLAC1基因沉默技術(shù)發(fā)現(xiàn)，抗PLAC1抗體能抑制乳腺癌腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性、增殖性和侵襲性，認(rèn)為PLAC1可能參與了腫瘤的進(jìn)展。

4.PLAC1與結(jié)直腸癌

2012年趙瑞等[28]應(yīng)用免疫組織化學(xué)的方法探討胎盤(pán)特異性基因PLAC1的表達(dá)與結(jié)直腸癌及肝轉(zhuǎn)移生物學(xué)行為及預(yù)后，結(jié)果表明PLAC1表達(dá)在癌旁10 cm正常黏膜、結(jié)直腸癌組織、肝轉(zhuǎn)移癌組織中的表達(dá)率分別為0(0/28)、56.5%(35/62)和61.5%(8/13)，結(jié)直腸癌和肝轉(zhuǎn)移癌組織中的表達(dá)顯著高于癌旁10 cm正常黏膜，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；結(jié)直腸癌組織和肝轉(zhuǎn)移組織比較，其差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；PLAC1在女性表達(dá)高于男性；PLAC1表達(dá)增高與結(jié)直腸癌浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等因素相關(guān)，說(shuō)明 PLAC1異常表達(dá)可能在結(jié)直腸癌及其肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。2015年項(xiàng)振飛等[29]研究PLAGL1在結(jié)直腸癌中的表達(dá)及其作用機(jī)制時(shí)，應(yīng)用半定量反轉(zhuǎn)錄PCR(RT-PCR)、甲基化特異性PCR(MSP)法檢測(cè)PLAGL1在結(jié)直腸癌細(xì)胞系及組織中的表達(dá)和甲基化狀態(tài)，結(jié)果PLAGL1在結(jié)直腸癌細(xì)胞系HCT116和DLD1中呈完全甲基化，在SW620、SW480中呈半甲基化，在RKO中為非甲基化狀態(tài)；PLAGL1在104例結(jié)直腸癌組織中的甲基化率為64.4%；PLAGL1甲基化與結(jié)直腸癌患者的TNM分期顯著相關(guān)(P<0.001)，同時(shí)PLAGL1甲基化與結(jié)直腸癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)(P<0.001)，而與結(jié)直腸癌患者的性別、年齡以及腫瘤分化程度未見(jiàn)顯著相關(guān)性(P>0.05)；PLAGL1的恢復(fù)表達(dá)可以明顯抑制HCT116細(xì)胞的增殖(P<0.05)，HCT116細(xì)胞的克隆形成數(shù)在PLAGL1恢復(fù)表達(dá)后明顯減少；恢復(fù)表達(dá)PLAGL1后HCT116細(xì)胞在G1期的比率明顯增加。

5.PLAC1與子宮內(nèi)膜癌

2013年Devor等[30]研究PLAC1在子宮內(nèi)膜癌中的表達(dá)情況。他們?nèi)?個(gè)正常子宮內(nèi)膜組織，24個(gè)子宮內(nèi)膜癌患者的癌組織(其中9個(gè)子宮內(nèi)膜樣子宮內(nèi)膜腺癌，8個(gè)漿液性子宮內(nèi)膜腺癌和7個(gè)子宮內(nèi)膜癌肉瘤)通過(guò)RT-PCR方法進(jìn)行PLAC1蛋白表達(dá)測(cè)定，發(fā)現(xiàn)PLAC1廣泛存在于子宮內(nèi)膜癌中。此外，他們發(fā)現(xiàn)PLAC1在期別更晚、更具侵襲性的子宮內(nèi)膜漿液性腺癌和癌肉瘤中的表達(dá)明顯高于子宮內(nèi)膜樣腺癌，分別超出6倍和16倍，結(jié)果表明PLAC1可作為子宮內(nèi)膜癌的生物標(biāo)志物以及潛在的預(yù)后指標(biāo)。

6.PLAC1與前列腺癌

Ghods R等[31]采用微陣列的方法研究PCA PLAC1在前列腺上皮內(nèi)瘤(組織)和前列腺增生(BPH)中的表達(dá)。結(jié)果胎盤(pán)特異性1(PLAC1)在BPH PCA中的表達(dá)水平最高，而在大多數(shù)正常組織中未檢測(cè)到。研究表明前列腺增生與PLAC1表達(dá)呈正相關(guān)，PCA PLAC1與PSA表達(dá)負(fù)相關(guān)，PCA PLAC1對(duì)患者晚期疾病靶向治療具有潛在用途。Nejadmoghaddam MR等[32]研究發(fā)現(xiàn)前列腺癌細(xì)胞中PLAC1高表達(dá)。PLAC1克隆抗體2H12C12在前列腺細(xì)胞中表現(xiàn)出了與重組PLAC1高度相似的表達(dá)和對(duì)PLAC1的選擇性識(shí)別，但是在陰性對(duì)照LS180細(xì)胞中并沒(méi)有表現(xiàn)出上述現(xiàn)象。PLAC1結(jié)合體在幾分鐘內(nèi)誘導(dǎo)了抗體快速內(nèi)化，并且在15分鐘時(shí)達(dá)到50%，在1個(gè)小時(shí)內(nèi)幾乎達(dá)到了100%。當(dāng)SN38與抗體結(jié)合時(shí)，抗體藥物偶聯(lián)(DAR)比例達(dá)到了5.5，并且抗體對(duì)細(xì)胞表面抗原的親和力沒(méi)有消極影響。另外，ADC保留了內(nèi)在抗體的活性，并且表現(xiàn)出了增強(qiáng)的和選擇性的細(xì)胞毒性，即62 nM時(shí)為IC50，這個(gè)數(shù)據(jù)要比自由藥物低15倍?？筆LAC1 ADC在人類(lèi)初級(jí)前列腺癌細(xì)胞和前列腺細(xì)胞系中可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并且在體內(nèi)動(dòng)物安全試驗(yàn)中并沒(méi)有觀察到明顯的細(xì)胞毒性影響。最后，研究指出新開(kāi)發(fā)的基于抗PLAC1的ADCs也許為PCA病人的免疫治療提供了可依賴的、有效的和新的治療方法。

五、總結(jié)

PLAC1是一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的X染色體連鎖基因，其表達(dá)于胎盤(pán)組織、腫瘤細(xì)胞和睪丸組織。在妊娠期胚胎內(nèi)，PLAC1水平變化與妊娠異常相關(guān)，如不孕、流產(chǎn)、子癇前期等，可以作為判斷病理妊娠及胚胎移植預(yù)后的一種生物學(xué)指標(biāo)。其與胎盤(pán)及胚胎的生長(zhǎng)密切相關(guān)，在調(diào)節(jié)胎盤(pán)的形成和穩(wěn)定胎盤(pán)與母體之間的連接起重要作用。PLAC1在大范圍的惡性腫瘤組織及腫瘤細(xì)胞系中表達(dá)率高，具有免疫原性，而且正常組織除了胎盤(pán)和睪丸外基本不表達(dá)，這種特異性使得它可能構(gòu)成有源和無(wú)源癌癥免疫治療的目標(biāo)。雖然PLAC1的腫瘤生物學(xué)功能還不是研究很清楚，但其基因在腫瘤組織表達(dá)及胎盤(pán)組織細(xì)胞表面蛋白定位起到非常重要的作用，是一種膜蛋白并具有一定的免疫原性，根據(jù)其特點(diǎn)，后續(xù)研究可能將其定位于具有潛在的治療性單克隆抗體介導(dǎo)的腫瘤免疫藥物，并開(kāi)發(fā)成疫苗應(yīng)用。

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