聯(lián)合雌、孕激素、β-hCG水平對(duì)早期妊娠結(jié)局的預(yù)測及治療指導(dǎo)

黃嘉昱 杜伯濤

近年來不良的妊娠結(jié)局率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢，如自然流產(chǎn)、胚胎停育、空囊、生化、妊娠合并癥等患者越來越多。多種因素影響著妊娠結(jié)局，例如自然環(huán)境、不良習(xí)慣、社會(huì)壓力以及妊娠期內(nèi)分泌因素等。近幾年自然流產(chǎn)發(fā)生率越來越高，其發(fā)病因素亦復(fù)雜繁多，且有50%以上的自然流產(chǎn)患者原因不明、發(fā)病機(jī)制不詳。自然流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)隨產(chǎn)次、父母年齡增加而升高。在所有臨床妊娠中，自然流產(chǎn)發(fā)生率約是15%。發(fā)生在12周之前的流產(chǎn)稱為早期流產(chǎn),80%以上的自然流產(chǎn)為早期流產(chǎn)。導(dǎo)致早期自然流產(chǎn)的因素很多，50%以上的早期流產(chǎn)是由胚胎染色體異常所致，余下的大多數(shù)可以通過人工干預(yù)、適當(dāng)?shù)闹委熅S持到生產(chǎn)[1]。因此及時(shí)正確判斷早期先兆流產(chǎn)患者能否繼續(xù)妊娠具有重要意義。

眾所周知，甾體激素的水平在人類妊娠期會(huì)明顯高于非妊娠期，這主要是由于胎盤分泌作用，但胎盤并非是一個(gè)完整的內(nèi)分泌器官，其必須在母體和胎兒的共同作用下，才能合成、分泌各種甾體激素。在人類的整個(gè)妊娠期間，母體將會(huì)產(chǎn)生一系列的生理變化。早期妊娠出現(xiàn)先兆流產(chǎn)癥狀時(shí)，判定是否能夠繼續(xù)妊娠成為關(guān)鍵，因此臨床處置的重點(diǎn)是鑒別胚胎是否存有活力，前者應(yīng)及時(shí)治療并監(jiān)測隨診，后者應(yīng)果斷終止妊娠，所以能夠及時(shí)準(zhǔn)確地判斷妊娠結(jié)局具有重要的臨床意義，也成為近年來關(guān)注的焦點(diǎn)。多數(shù)的學(xué)者認(rèn)同，簡單并且有效的方法是孕早期監(jiān)測血性激素，其中孕酮、β-HCG 最為常見。但有研究顯示，孕早期對(duì)雌二醇的檢測對(duì)于胚胎質(zhì)量及妊娠結(jié)局的影響具有高度特異性，故本文將早期妊娠的孕酮、雌二醇、血β-HCG水平與妊娠結(jié)局的關(guān)系作一綜述。

一、孕酮

孕激素(Progestogen)的主要形式為孕酮。妊娠早期的孕激素是由卵巢妊娠黃體產(chǎn)生，于妊娠 8～10 周后，孕激素的主要來源是胎盤合體滋養(yǎng)細(xì)胞。隨著妊娠的進(jìn)展，母體血中的孕激素水平漸漸升高，到妊娠足月時(shí)約為312～624 nmol/L。孕激素是在與雌激素的共同作用下，促進(jìn)女性的生殖器官和乳房發(fā)育，并且為妊娠做準(zhǔn)備，兩者既有協(xié)同作用也有拮抗作用。

孕酮對(duì)維持妊娠有極大的作用[2]。它是唯一能夠維持早孕所必需的甾體激素。妊娠 8 周前，監(jiān)測血清孕酮值有助于預(yù)測早期妊娠結(jié)局。經(jīng)典觀點(diǎn)認(rèn)為，妊娠 7 周前，妊娠黃體所產(chǎn)生的孕酮對(duì)能否維持妊娠起決定性的作用。8～10周是卵巢妊娠黃體向胎盤功能的轉(zhuǎn)換期，孕酮值可能略有下降，12 周以后，胎盤功能取代卵巢妊娠黃體，孕酮值又有所回升。妊娠早期主要由卵巢妊娠黃體分泌孕激素，當(dāng)某種原因而導(dǎo)致卵巢妊娠黃體分泌的孕激素水平不足時(shí)，將有可能導(dǎo)致早期自然流產(chǎn)，合適的孕激素水平有利于早期妊娠的維持。一些學(xué)者認(rèn)為[3-5]，妊娠早期孕酮的水平相對(duì)穩(wěn)定，并且與孕周沒有相關(guān)性。但也有些學(xué)者認(rèn)為，早期妊娠的孕酮水平應(yīng)該隨孕周的增加而呈緩慢上升趨勢[6-7]。最新觀點(diǎn)提示，妊娠早期孕酮波動(dòng)大，一天之內(nèi)高低值相差大到13倍左右。

妊娠 12 周內(nèi)，如果血清孕酮值低，則早期自然流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)較高。當(dāng)存在先兆流產(chǎn)的癥狀時(shí)，而且血清孕酮水平有下降趨勢，則很有可能預(yù)示妊娠結(jié)局不良。異位妊娠時(shí)，血清孕酮值很低，如果血清孕酮值大于 78.0 nmol/L(25 ng/m L)，基本上可以排除異位妊娠的可能。若血清孕酮值低于15.9 nmol/L(5 ng/m L),則可能是不良的妊娠結(jié)局 (例如自然流產(chǎn)或者異位妊娠)，當(dāng)血清孕酮值超過79.3 nmol/L(25 ng/m L)，一般可以提示宮內(nèi)妊娠存活，其敏感性約為97.5%[8]。龐翠紅[9]研究表明，血清孕酮水平越低，自然流產(chǎn)及異位妊娠等的發(fā)生率越高。雖然孕酮在維持早孕和預(yù)測宮內(nèi)早期妊娠結(jié)局中起著重要作用，但在預(yù)測妊娠結(jié)局時(shí)，其特異性不高，所以孕酮經(jīng)常和其它的激素聯(lián)合監(jiān)測來預(yù)測妊娠早期結(jié)局及指導(dǎo)用藥。

二、雌二醇

雌激素(Estrogen)又稱雌性激素、女性激素，是一類主要的女性荷爾蒙。雌激素主要是由卵巢的卵泡細(xì)胞等分泌(睪丸、胎盤、腎上腺，也可分泌雌激素)，其主要形式為雌二醇。在妊娠期，雌激素處于高值，而且隨著妊娠發(fā)展，雌激素的水平持續(xù)地快速增長，到妊娠末期雌二醇的水平約為非孕期婦女的 100 倍。妊娠早期由卵巢黃體產(chǎn)生雌激素，在妊娠 10 周以后，雌激素主要由胎兒-胎盤功能單位合成。妊娠晚期雌激素能夠增加子宮平滑肌對(duì)縮宮素的敏感性，進(jìn)而促進(jìn)宮頸口擴(kuò)張。在卵泡期，雌激素可以增加子宮內(nèi)膜的厚度，并為受精卵的植入做準(zhǔn)備，進(jìn)而維持早期妊娠。因?yàn)榇萍に卦谠缙谌焉飼r(shí)相對(duì)穩(wěn)定，且波動(dòng)的范圍較小，因此有研究提出，妊娠早期監(jiān)測血清雌二醇水平的變化對(duì)預(yù)測早期妊娠結(jié)局有一定的價(jià)值。

雌激素在維持妊娠的過程中起著相當(dāng)重要的作用。一方面對(duì)胚胎植入前子宮內(nèi)膜的準(zhǔn)備及黃體期維持有重要作用；另一方面促進(jìn)妊娠黃體和胎盤合成孕激素，利于穩(wěn)定子宮內(nèi)環(huán)境，維持妊娠的發(fā)展。曹澤毅[10]認(rèn)為在妊娠早期監(jiān)測血清雌二醇的水平可以反映優(yōu)勢卵泡的質(zhì)量及卵巢黃體的功能。近年來有報(bào)道[11-12]認(rèn)為在一定的程度上雌二醇可以調(diào)節(jié)子宮黏膜免疫系統(tǒng)，從而為胚胎能夠成功植入提供一個(gè)不受免疫系統(tǒng)攻擊的機(jī)體內(nèi)環(huán)境。經(jīng)研究證實(shí)，適當(dāng)?shù)难宕贫妓綄?duì)維持早期妊娠有極其重要的意義[13]。近年來，越來越多的臨床報(bào)導(dǎo)表明，血清雌二醇水平與妊娠的關(guān)系密切，即使機(jī)理目前尚不十分明確。

研究發(fā)現(xiàn)，雖然有些早孕婦女B超能夠探及原始心管的搏動(dòng)，但是血清雌二醇水平低下者往往提示預(yù)后不佳[14]。故雌二醇水平過低者則妊娠難以維持，而雌二醇水平的快速上升反映了胎兒可以正常存活，胎盤功能良好[3,5]。因此，臨床上監(jiān)測血清雌二醇水平有助于判斷母體的胎盤功能[15]。既往有研究表明，正常早孕婦女血清雌二醇的水平為異常早孕婦女(難免流產(chǎn)，異位妊娠)的5～6倍[16]。有流產(chǎn)先兆的婦女，由于其母體及胎盤等因素的影響導(dǎo)致胚胎發(fā)育不良，與正常宮內(nèi)早期妊娠的婦女相比，其血清雌二醇水平較低[17]。程玲慧[13]等的研究也表明，妊娠早期胚胎停育組的血清雌二醇水平低于正常妊娠組。多數(shù)情況下，異位妊娠患者的血清雌二醇水平要低于正常宮內(nèi)孕婦女[18]。張映輝[19]等研究發(fā)現(xiàn)，異位妊娠組血清雌二醇水平明顯比正常宮內(nèi)妊娠組低，以低于768.7 pmol/L為臨界值，診斷異位妊娠的特異度是69.2%，靈敏度是75.4%。另有一些國內(nèi)學(xué)者對(duì)異位妊娠調(diào)查研究表明，發(fā)育不良的胚胎或絨毛細(xì)胞所分泌的雌激素明顯偏低[20]。因此可通過監(jiān)測血清雌二醇的值了解胚胎發(fā)育是否良好。對(duì)宮內(nèi)妊娠保胎治療有效的患者來說，雌二醇的值會(huì)上升，因此通過定期檢測血清雌二醇的值可以預(yù)測早孕期先兆流產(chǎn)者對(duì)于保胎治療的效果，并判斷妊娠能否繼續(xù)，與此同時(shí)能夠指導(dǎo)臨床醫(yī)師，對(duì)于先兆流產(chǎn)的患者應(yīng)用保胎藥物的劑量和用藥時(shí)間。

大多數(shù)學(xué)者的臨床研究都認(rèn)同，正常宮內(nèi)早孕或者出現(xiàn)先兆流產(chǎn)癥狀但可繼續(xù)妊娠的婦女，其血清雌二醇的值應(yīng)隨孕周的增加而增加，如若呈現(xiàn)平臺(tái)或下降趨勢則預(yù)示繼續(xù)妊娠可能失敗的觀點(diǎn)，但目前關(guān)于維持早孕期血清雌二醇水平的臨界值尚無定論。也有學(xué)者認(rèn)為，雌二醇在預(yù)測早期妊娠結(jié)局方面比傳統(tǒng)的孕酮、hCG更有意義，特異性更高[21-23]。還有一些觀點(diǎn)認(rèn)為，對(duì)于宮內(nèi)早期妊娠先兆流產(chǎn)，需要保胎治療的患者，定期檢測其雌激素的值也十分重要，對(duì)于雌激素水平低者及時(shí)補(bǔ)充有明顯的效果。妊娠早期血清雌二醇水平的測定可以為臨床中應(yīng)用雌激素進(jìn)行保胎治療提供依據(jù)，但是部分關(guān)于雌激素的應(yīng)用說明書中明確指出妊娠期間孕婦禁用，因此對(duì)于先兆流產(chǎn)者，在補(bǔ)充雌激素時(shí)應(yīng)與患者及其家屬做好溝通，爭取同意后再應(yīng)用本藥品。一些報(bào)道稱已經(jīng)對(duì)一些先兆流產(chǎn)者使用了天然雌激素進(jìn)行保胎治療，并取得了很好的效果。既往也有研究表明，監(jiān)測血清雌二醇的水平能夠指導(dǎo)宮內(nèi)早期妊娠先兆流產(chǎn)時(shí)hCG及雌激素的臨床應(yīng)用。此外眾所周知采用黃體酮、hCG保胎會(huì)影響其血液的藥物濃度，并且血hCG的生理波動(dòng)范圍較大，但血雌二醇水平則相對(duì)穩(wěn)定且不易受藥物影響。但是目前雌二醇在早期妊娠先兆流產(chǎn)中，能否代替黃體酮進(jìn)行保胎治療，及其應(yīng)用的劑量是多少，尚存在爭議，應(yīng)成為今后的調(diào)查研究方向。

三、hCG

人絨毛膜促性腺激素是在受精卵著床后，由絨毛滋養(yǎng)層合體細(xì)胞產(chǎn)生的一種糖蛋白，有α、β兩個(gè)亞基，β-hCG亞基端最后的24個(gè)氨基酸具有特異性，因此臨床測孕早期母體血清β-hCG。母體受精后第6天，受精卵滋養(yǎng)層形成時(shí)開始分泌微量hCG，一般早在第9日即可從母體血清中測出。妊娠早期hCG的分泌量增加很快、隔日翻倍，一般至早孕8-10周血清hCG濃度達(dá)到高峰，持續(xù)1～2周后迅速下降，至妊娠中晚期血清濃度約為峰值的10%。若hCG 48小時(shí)的上升幅度<66%，則有可能預(yù)示異位妊娠和流產(chǎn)[24]。hCG的主要作用是維持妊娠黃體的增長，促進(jìn)甾體激素的分泌，使絨毛得到充足的營養(yǎng)供應(yīng)。母體血hCG可阻止淋巴細(xì)胞對(duì)樹突細(xì)胞的攻擊，從而防止早期妊娠時(shí)受異常刺激的母體淋巴細(xì)胞反應(yīng)損傷胚胎[25]。

近年來研究表明，根據(jù)檢測血清hCG水平的變化可以預(yù)測早期妊娠結(jié)局并指導(dǎo)用藥，例如早期妊娠的先兆流產(chǎn)、難免流產(chǎn)、胚胎停育以及異位妊娠等。楊燕飛等[7]研究表明，早期妊娠婦女血hCG水平呈快速倍增，孕周越小hCG增長速度越快，≤6孕周時(shí)，周間遞增≥4.8倍，7孕周是3倍，8孕周是1.3倍,9孕周是0.5倍；9～10孕周略呈平臺(tái)期，10孕周后開始緩慢下降。有些報(bào)道顯示，宮外孕婦女hCG水平呈下降趨勢，主要是因?yàn)閷m外孕患者受精卵著床部位狹窄、血供差，不足以提供絨毛發(fā)育所需的營養(yǎng)，不利于胚胎發(fā)育。宮內(nèi)妊娠流產(chǎn)者受精卵著床部位正常，雖然能提供絨毛發(fā)育所需的營養(yǎng)，但合體滋養(yǎng)細(xì)胞壞死，使hCG分泌不足，因此其增長幅度明顯低于正常宮內(nèi)妊娠者，亦可以呈下降趨勢。Morse等[26]研究認(rèn)為，如果僅僅監(jiān)測母體血清β-hCG會(huì)影響判斷結(jié)果，臨床要結(jié)合相應(yīng)的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)來確診。現(xiàn)綜合國內(nèi)外專家調(diào)查研究表明，單次或連續(xù)地動(dòng)態(tài)監(jiān)測母體血清hCG值及其翻倍情況，對(duì)臨床上確診、鑒別診斷、妊娠早期的處理及用藥，有重要的指導(dǎo)價(jià)值。

綜上所述，孕酮、雌二醇、血β-hCG的監(jiān)測對(duì)于早期妊娠結(jié)局的預(yù)測有重要價(jià)值。通過對(duì)比研究，認(rèn)為單一監(jiān)測雌二醇比監(jiān)測孕酮或血β-hCG在預(yù)測早期妊娠結(jié)局方面或許更有意義，特異性更高。也有很多學(xué)者認(rèn)為孕酮和雌二醇、血β-hCG聯(lián)合監(jiān)測，其敏感度、特異度、準(zhǔn)確度比監(jiān)測孕酮和血β-hCG要高。妊娠期的激素水平與妊娠結(jié)局及其預(yù)后密切相關(guān)。激素水平的變化情況不但可以反映妊娠結(jié)局，而且對(duì)指導(dǎo)醫(yī)務(wù)人員對(duì)先兆流產(chǎn)患者的用藥上起到了重要的作用。目前對(duì)于孕酮、雌二醇、血β-hCG聯(lián)合監(jiān)測研究的樣本量不大，而且參考值不盡相同，有待我們進(jìn)一步研究。另外，如何通過聯(lián)合監(jiān)測血性激素來及時(shí)準(zhǔn)確的預(yù)測早期妊娠結(jié)局進(jìn)而指導(dǎo)用藥，這也是我們今后的研究方向。

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