瑞替普酶聯(lián)合替羅非班對老年急性心肌梗死患者微循環(huán)和凝血功能的影響

徐楷+趙存瑞+陳入菲

[摘要] 目的 觀察瑞替普酶聯(lián)合替羅非班對老年急性心肌梗死患者微循環(huán)和凝血功能的影響。 方法 回顧性分析2014年3月～2016年3月就診于寶雞市中醫(yī)醫(yī)院的急性心肌梗死患者120例的資料，按治療方法的不同分為對照組和觀察組，各60例。對照組給予瑞替普酶靜脈滴注，觀察組則給予瑞替普酶聯(lián)合替羅非班靜脈滴注。觀察兩組患者治療前和治療后4、24 h微循環(huán)各項相關(guān)指標、凝血功能，比較兩組治療前和治療后4 h纖溶相關(guān)指標。 結(jié)果 與治療前比較，兩組急性心肌梗死患者治療后4、24 h聲學峰值強度（PI）顯著增強，曲線下面積（AUC）逐漸增大，QTd間期明顯縮短，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。治療后4、24 h，觀察組PI、AUC明顯高于對照組，QTd間期明顯短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。同時觀察組治療后4、24 h ST段下降幅度均大于對照組，到達酶峰的時間短于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。與治療前比較，治療后4、24 h兩組心肌梗死患者凝血酶時間（TT）、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）明顯延長，血清纖維蛋白原（FIB）含量明顯降低，D-二聚體（D-D）含量明顯升高，差異均有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。治療后4、24 h，觀察組TT、PT、APTT均長于對照組，血清FIB含量顯著低于對照組，D-D含量高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。治療4、24 h后，兩組心肌梗死患者組織型纖溶酶原激活物（t-PA）活性水平升高，纖溶酶原（PLG）、α2-纖溶酶抑制物（α2-PI）和溶酶原激活物抑制劑（PAI-1）活性水平明顯降低，且觀察組t-PA活性水平高于對照組，PLG、α2-PI、PAI-1活性水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。 結(jié)論 瑞替普酶聯(lián)合替羅非班能有效改善老年急性心肌梗死患者冠脈微循環(huán)狀態(tài)和凝血功能，有利于改善缺血心肌的血流供應狀態(tài)，減少心肌損傷，值得臨床推廣應用。

[關(guān)鍵詞] 瑞替普酶；替羅非班；老年；急性心肌梗死；微循環(huán)；凝血功能

[中圖分類號] R542.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）12（b）-0130-05

[Abstract] Objective To observe the effect of Reteplase combined with Tirofiban for the microcirculation and coagulation function of elderly patients with acute myocardial infarction. Methods The data of total 120 patients with acute myocardial infarction treated in Baoji Hospital of Traditional Chinese Medicine from March 2014 to March 2016 was analyzed retrospectively， and they were divided into control group and observation group according to different therapeutic methods， with 60 cases in each group. The control group was given Reteplase by intravenous drip， the observation group was given Reteplase combined with Tirofiban by intravenous drip. The indices of microcirculation， coagulation function before and 4， 24 h after treatment and related indices of fibrinolysis before and after treatment for 4 h between the two groups were observed and compared. Results Compared with before treatment， the peak intensity （PI） of the two groups 4， 24 h after treatment was enhanced， the area under curve （AUC） was increased and the QTd was shortened， the differences were all statistically significant （P < 0.05）. 4， 24 h after treatment， the PI， AUC of observation group were higher than those of control group， the QTd was shorter than that of control group， the differences were all statistically significant （P < 0.05）. At the same time， the falling range of ST-elevation in the observation group 4， 24 h after treatment was higher than that of control group， the time to get to the enzyme peak was faster than that of control group， the differences were all statistically significant （P < 0.05）. Compared with before treatment， the thrombin time （TT）， prothrombin time （PT）， activated partial thromboplastin time （APTT） of the two groups 4， 24 h after treatment were prolonged， the contents of serum fibrinogen （FIB） in the two groups were decreased， while the contents of D-Dimer （D-D） were increased， the differences were all statistically significant （P < 0.05）. 4， 24 h after treatment， the TT， PT， APTT of observation group were longer than those of control group， the content of serum FIB was lower than that of control group， the content of D-D was higher than that of control group， the differences were all statistically significant （P < 0.05）. 4， 24 h after treatment， the levels of tissue plasminogen activator （t-PA） of the two groups were increased， while the levels of plasminogen （PLG）， α2-plasmin inhibitor （α2-PI） and plasminogen activator inhibitor （PAI-1） were decreased， and the level of t-PA in observation group was higher than that of control group， the levels of PLG， α2-PI and PAI-1 were lower than those of control group， the differences were all statistically significant （P < 0.05）. Conclusion Reteplase combined with Tirofiban can effectively improve the coronary microcirculation and coagulation function of elderly patients with acute myocardial infarction， which is useful to improve the blood supply of ischemic myocardium， reduce myocardial damage， it is worthy of clinical promotion and application.endprint

[Key words] Reteplase； Tirofiban； Elderly； Acute myocardial infarction； Microcirculation； Coagulation function

急性心肌梗死是指冠狀動脈供血急劇減少或中斷，導致部分心肌因嚴重、持久性的缺血而產(chǎn)生局部壞死[1-2]，臨床上主要表現(xiàn)為持久劇烈的胸骨后疼痛，同時可伴有心律失常、休克、心力衰竭等，嚴重者可致猝死。本病治療的關(guān)鍵在于及早疏通梗死部位，恢復血運，挽救瀕死的心肌，防止梗死再擴大，以最大限度地維持心臟功能。臨床研究顯示溶栓治療能有效降低急性心肌梗死的病死率，其中靜脈溶栓是治療急性心肌梗死的重要方法[2]。第三代溶栓藥物改變了分子結(jié)構(gòu)，藥物半衰期得以延長，溶栓再通率也大大提高，以瑞替普酶、阿替普酶等為代表[3-4]。瑞替普酶是一種糖蛋白，能激活血栓中的纖維蛋白酶原，導致纖維蛋白降解、血塊溶解，從而發(fā)揮溶栓作用[5]，但它不作用于血栓中的血小板成分，而替羅非班具有抑制血小板聚集作用，可以有效防止溶栓后血小板聚集，從而阻止血栓再次形成[6]。因此本研究采用瑞替普酶聯(lián)合替羅非班應用于急性心肌梗死的搶救，并分析兩者聯(lián)合使用對患者冠脈微循環(huán)和凝血功能相關(guān)指標的影響?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014年3月～2016年3月就診于寶雞市中醫(yī)醫(yī)院的急性心肌梗死患者120例的病例資料，所有患者均符合中華醫(yī)學會心血管病學分會制訂的《急性心肌梗死診斷和治療指南》[7]中相關(guān)診斷標準。按治療方法的不同分為觀察組和對照組，各60例。其中觀察組男39例，女21例；年齡60～72歲，平均（66.23±12.41）歲；梗死部位：前壁梗死24例，下壁梗死21例，廣泛性前壁梗死10例，下壁合并右心室梗死5例；發(fā)病至溶栓治療時間1.5～7.5 h，平均（4.2±0.8）h。對照組，男32例，女28例；年齡63～74歲，平均（68.53±14.02）歲；梗死部位：前壁梗死27例，下壁梗死20例，廣泛性前壁梗死9例，下壁合并右心室梗死4例；發(fā)病至溶栓治療時間1.0～8.5 h，平均（4.9±1.1）h。兩組急性心肌梗死患者性別、年齡、梗死部位及發(fā)病至溶栓治療時間等基本資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準后實施。

1.1.1 納入標準 ①胸痛持續(xù)時間>30 min，含服硝酸甘油疼痛無緩解；②符合溶栓適應證標準；③發(fā)病6 h以內(nèi)，或6～12 h仍伴有明顯ST段抬高者。

1.1.2 排除標準 ①對本研究受試藥物過敏者；②有活動性出血者；③嚴重肝腎功能障礙者；④有凝血功能障礙；⑤顱內(nèi)腫瘤以及動脈腫瘤、動靜脈畸形；⑥非首次發(fā)病或有腦卒中發(fā)病史者；⑦嚴重高血壓病、心力衰竭病史；⑧研究前2個月內(nèi)有嚴重外傷或手術(shù)史者。

1.2 方法

兩組患者溶栓治療前均口服阿司匹林腸溶片和氯吡格雷各300 mg/d，同時治療過程中維持靜脈推注低分子肝素鈉75 U/kg。對照組同時給予注射用瑞替普酶[商品名：派通欣，愛德藥業(yè)（北京）有限公司，批號：S20150085]10 mU，推注2 min以上，30 min后重復推注上述劑量。觀察組則同時給予瑞替普酶和替羅非班（艾卡特，DSM Pharmaceuticals Inc生產(chǎn)，批號：140901，規(guī)格：50 mL：12.5 mg/L）進行治療。瑞替普酶：5 mU，推注2 min以上，30 min后重復推注上述劑量；替羅非班：首先以0.4 μg/（kg·min）靜脈滴注30 min，后靜脈連續(xù)滴注替羅非班0.1 μg/（kg·min），維持治療24 h。

1.3 觀察指標

1.3.1 微循環(huán)功能相關(guān)指標 于治療前及治療后第4、24小時時間段進行心電圖檢查，記錄ST段下降幅度和QTd間期長短；同時行間歇二次諧波心肌聲學造影檢查，計算心肌微循環(huán)內(nèi)造影劑的聲學峰值強度（PI）、曲線下面積（AUC）；記錄酶峰時間。

1.3.2 凝血與纖溶相關(guān)指標 抽取患者靜脈血，檢測治療前和治療后4、24 h的凝血相關(guān)指標以及治療前、治療后4 h的纖溶相關(guān)指標。采用全自動血凝分析儀及配套試劑檢測凝血酶原時間（PT）、凝血酶時間（TT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）和纖維蛋白原（FIB）含量。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定D-二聚體（D-D）含量；采用發(fā)色底物法檢測血清纖維蛋白酶原（Fig）及纖溶各項相關(guān)指標[纖溶酶原（PLG）；α2-纖溶酶抑制物（α2-PI）；組織型纖溶酶原激活物（t-PA）；溶酶原激活物抑制劑（PAI-1）]活性。

1.4 統(tǒng)計學方法

統(tǒng)計分析采用SPSS 18.0軟件，計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用t檢驗。計數(shù)資料用百分數(shù)表示，采用χ2檢驗，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組心肌梗死患者治療前后微循環(huán)功能相關(guān)指標比較

治療前兩組心肌梗死患者QTd間期、PI和AUC比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。與治療前比較，兩組急性心肌梗死患者治療后4、24 h PI顯著增強，AUC值逐漸增大，QTd間期明顯縮短，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。治療后4、24 h，觀察組PI、AUC明顯高于對照組，QTd間期明顯短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。同時觀察組治療后4、24 h ST段下降幅度均大于對照組，到達酶峰的時間短于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組患者治療前后凝血功能相關(guān)指標的比較

治療前，兩組患者TT、PT、APTT、FIB、D-D比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。與治療前比較，治療4、24 h后兩組心肌梗死患者TT、PT、APTT明顯延長，血清FIB含量明顯降低，D-D含量明顯升高，差異均有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。治療4、24 h后，觀察組TT、PT、APTT均長于對照組，血清FIB含量顯著低于對照組，D-D含量高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表2。endprint

2.3 兩組患者治療前后纖溶相關(guān)指標比較

治療前兩組患者PLG、α2-PI、t-PA和PAI-1活性比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。治療4、24 h后，兩組心肌梗死患者t-PA活性水平升高，PLG、α2-PI和PAI-1活性水平明顯降低，且觀察組t-PA活性水平高于對照組，PLG、α2-PI和PAI-1活性水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表3。

3 討論

調(diào)查研究顯示，我國急性心肌梗死的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，且病死率較高，預后較差，嚴重影響了人們尤其是中老年人的生活質(zhì)量，危害了人們的身心健康[8]。目前，臨床普遍認為，急性心肌梗死的發(fā)病主要是由于血栓形成導致冠狀動脈閉塞而出現(xiàn)供血障礙所致，受冠心病、高血壓病等因素的誘導，冠狀動脈硬化斑塊破裂，血管表皮受損，致使血小板黏附、聚集，凝血系統(tǒng)被激活，使得FIB向纖維蛋白轉(zhuǎn)化，并與血小板結(jié)合形成血栓[9-10]。急性心肌梗死治療的重點在于盡快疏通阻塞的動脈，恢復心肌血供，盡可能地縮小心肌梗死面積，減少對心功能的損傷。目前急性心肌梗死常用的治療方法有經(jīng)皮冠狀動脈介入治療、冠狀動脈旁路移植術(shù)、靜脈溶栓治療等[11-12]。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療和冠狀動脈旁路移植術(shù)能有效降低病死率和心肌梗死再發(fā)率，但不少研究認為，部分術(shù)后患者仍存在心肌微循環(huán)灌注不良，引發(fā)心肌代謝障礙及心功能不全，影響患者的近遠期療效，同時由于手術(shù)費用昂貴，風險較大，對醫(yī)務人員的技術(shù)要求高，一定程度上限制了其在臨床上的廣泛應用，但靜脈溶栓治療給藥及時，簡便易行，無需特殊設備，臨床應用經(jīng)驗豐富，不受醫(yī)務人員技術(shù)能力和醫(yī)療條件的限制，在臨床上尤其是基層醫(yī)療機構(gòu)中仍然是急性心肌梗死主要的治療措施。且大量研究顯示，早期的藥物溶栓能有效降低急性心肌梗死的病死率，仍然是心肌梗死疾病一種較好的治療選擇[13-14]。

目前靜脈溶栓藥物中，鏈激酶、尿激酶屬于第一代溶栓藥物，為非纖維蛋白選擇性溶栓藥物，價格雖然便宜，但缺乏溶栓特異性，且溶栓后冠脈再通率低[15]；纖維蛋白選擇性溶栓劑屬于第二代溶栓藥物，主要以重組rt-PA存在，其溶栓再通率高，能有效降低病死率，但價格昂貴，半衰期短，且給藥不方便[16-17]；第三代溶栓藥物是基于分子生物學及基因工程技術(shù)對第二代藥物進行改造，通過分子結(jié)構(gòu)的改變，延長了半衰期，提高了溶栓再通率，以瑞替普酶為代表，其藥物半衰期為4～5 min，明顯延長，對機體纖維蛋白的特異性和對纖溶酶原活化劑抑制物的耐受性也顯著增強，對機體動脈血栓的溶解效率大大提高，治療能力大幅度提升。由于其具有較長的半衰期，可以實現(xiàn)單次給藥，還具有高纖維蛋白特異性，可以加速血栓溶解，縮短治療時間，同時還能選擇性地激活纖溶酶原，降低出血等并發(fā)癥的發(fā)生率，因而安全性較高[18-19]。替羅非班是一種血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，具有可逆性的特點，能夠阻斷血小板與纖維蛋白原的交聯(lián)，防止血小板聚集，達到溶解血栓的目的[19]。有研究表明，替羅非班靜脈給藥5 min后對血小板的聚集抑制率可達到96%[20]，因此瑞替普酶與替羅非班聯(lián)用時可增強溶栓治療的效果，減少心肌損傷和梗死面積。

本研究采用瑞替普酶聯(lián)合替羅非班治療老年急性心肌梗死患者，結(jié)果顯示，與治療前比較，兩組急性心肌梗死患者治療后4、24 h PI顯著增強，AUC值逐漸增大，QTd間期明顯縮短，且觀察組明顯優(yōu)于對照組（P < 0.05）。同時觀察組治療后4、24 h ST段下降幅度均大于對照組，到達酶峰的時間短于對照組，差異均具有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。研究表明，PI、AUC越大，心肌的供血就越多；QTd間期越短，ST段下降幅度越大，說明再灌注程度越高，因此本研究結(jié)果提示瑞替普酶聯(lián)合替羅非班能明顯改善微循環(huán)血流狀況，提高患者再灌注情況。本研究還顯示，治療4、24 h后兩組TT、PT、APTT明顯延長，血清FIB含量明顯降低，D-D含量明顯升高，t-PA活性水平升高，PLG、α2-PI和PAI-1活性水平明顯降低，差異具有顯著性（P < 0.05），且觀察組上述指標均明顯優(yōu)于對照組（P < 0.05）。溶栓的兩個基本過程主要有：一是在纖溶酶原激活劑的作用下，PLG激活為纖溶酶，而生成的纖溶酶被α2-PI滅活，且血漿中存在的PAI-1也可以與溶栓藥物結(jié)合以抑制其作用，當血漿中的纖溶酶生成量高于滅活量，剩余的纖溶酶才能發(fā)揮溶栓作用；二是纖溶酶降解FIB，裂解多個凝血因子，進而溶解血栓，發(fā)揮溶栓作用[20]。本研究結(jié)果提示溶栓后患者的凝血活性明顯下降，纖溶活性明顯增強，這種凝血與纖溶系統(tǒng)間的變化，有助于降解纖維蛋白原，裂解相關(guān)凝血因子，從而發(fā)揮溶栓和預防冠脈內(nèi)血栓形成的作用。

瑞替普酶聯(lián)合替羅非班能有效改善老年急性心肌梗死患者冠脈微循環(huán)狀態(tài)和凝血功能，有利于改善缺血心肌的血流供應狀態(tài)，減少心肌損傷，值得臨床推廣應用。

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（收稿日期：2017-09-02 本文編輯：張瑜杰）endprint