熱療聯(lián)合靜脈化療治療晚期卵巢癌的效果及安全性的Meta分析

陳達(dá)展+徐細(xì)明+周成

[摘要] 目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)熱療聯(lián)合靜脈化療治療卵巢癌的有效性和安全性。 方法 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane library、EMbase、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫等，搜索年限從建庫到2017年6月22日。納入熱療聯(lián)合靜脈化療治療卵巢癌效果與安全性方面的隨機(jī)對(duì)照研究。使用Cochrane手冊(cè)5.1.0版的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，使用RevMan 5.1.0版軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。結(jié)果 最終納入20項(xiàng)研究，共1275例患者。Meta分析結(jié)果顯示：與對(duì)照組比較，治療組有效率[RR = 1.58，95%CI：1.42～1.77，P < 0.00 001]，腹水有效率[RR = 1.63，95%CI：1.32～2.02，P < 0.00 001]，CA125有效率[RR = 1.33，95%CI：1.14～1.55，P = 0.0003]，生活質(zhì)量改善率[RR = 1.60，95%CI：1.24～2.06，P = 0.0003]均提高。熱療聯(lián)合靜脈化療并不增加骨髓抑制、惡心嘔吐、肝腎損害等的發(fā)生率（P > 0.05）。 結(jié)論 熱療聯(lián)合靜脈化療可提高卵巢癌的療效，改善生活質(zhì)量，且不增加毒副作用。

[關(guān)鍵詞] 靜脈化療；熱療；卵巢癌；系統(tǒng)評(píng)價(jià)

[中圖分類號(hào)] R737.31 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）12（b）-0086-07

[Abstract] Objective To evaluate the effectiveness and safety of hyperthermia combined with intravenous chemotherapy for ovarian cancer. Methods The databases of PubMed， Cochrane library， EMbase， China national knowledge internet， the Chinese biomedical literature database were searched from building to June 22， 2017. Randomized controlled studies on the efficacy and safety of hyperthermia combined with intravenous chemotherapy in the treatment of ovarian cancer were included， the quality of the included studies was evaluated using the quality evaluation criteria of the Cochrane Handbook version 5.1.0， and the Review Manager 5.1.0 software was used for data analysis. Results Twenty studies including 1275 cases of ovarian cancer were included. The results of the Meta-analysis exhibited that compared with intravenous chemotherapy alone， hyperthermia combined with intravenous chemotherapy could increase effective rate [RR = 1.58， 95%CI： 1.42-1.77， P < 0.00 001]， effective rate of ascites[RR = 1.63， 95%CI： 1.32-2.02， P < 0.00 001]， effective rate of CA125 [RR = 1.33， 95%CI： 1.14-1.55， P = 0.0003]， the improvement rate of life quality [RR = 1.60， 95%CI： 1.24-2.06， P = 0.0003].Meanwhile， hyperthermia combined with intravenous chemotherapy did not significantly increase the incidence of myelosuppression， nausea and vomiting and liver and kidney dysfunction （P > 0.05）. Conclusion Hyperthermia combined with intravenous chemotherapy may be more effective for ovarian cancer， improve life quality whereas adverse reactions are similar.

[Key words] Intravenous chemotherapy； Hyperthermia； Ovarian cancer； Meta-analysis

卵巢癌是婦科三大惡性腫瘤之一，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，且隨年齡增加而增加[1-2]，其死亡率居女性惡性腫瘤的首位[3]。因此，如何提高患者的治療效果是臨床亟待解決的問題。熱療是一種新的抗腫瘤治療手段，使腫瘤局部溫度升高，導(dǎo)致癌細(xì)胞凋亡。研究表明，熱療聯(lián)合化療可以提高卵巢癌的療效，且不增加毒副作用，有良好的應(yīng)用前景。現(xiàn)階段已有較多的熱療聯(lián)合化療治療卵巢癌的報(bào)道，但療效尚無定論。本研究旨在系統(tǒng)評(píng)價(jià)熱療聯(lián)合靜脈化療治療卵巢癌的療效及安全性，以期為其臨床應(yīng)用提供療效及安全性方面的循證依據(jù)。endprint

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane library、EMbase、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方數(shù)據(jù)庫（WanFang Data）。各數(shù)據(jù)庫搜索年限從建庫到2017年6月22日。并追溯所有初步納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。檢索文獻(xiàn)為中文或英文。英文檢索詞：“hyperthermia”“chemo？鄄therapy”“ovarian cancer”；中文檢索詞：“熱療”“化療”“卵巢癌”。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究對(duì)象 經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的卵巢癌患者，伴或不伴腹水，且治療前無化療禁忌證，肝腎功能、心電圖、血常規(guī)等未見明顯異常，未合并其他惡性腫瘤。

1.2.2 研究類型 熱療聯(lián)合靜脈化療加或不加腹腔灌注化療治療卵巢癌患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），無論是否采用盲法或分配隱藏。

1.2.3 干預(yù)措施 實(shí)驗(yàn)組采用熱療聯(lián)合靜脈化療加或不加腹腔灌注化療，對(duì)照組采用單獨(dú)靜脈化療加或不加腹腔灌注化療。

1.2.4 結(jié)局測(cè)量標(biāo)準(zhǔn) ①近期療效：按WHO實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]，有效=完全緩解+部分緩解，至少持續(xù)4周以上。②腹水有效率：參照WHO惡性腫瘤不可測(cè)量病變療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[4]：有效=完全緩解+部分緩解。③CA125有效：CA125降至正?；蛳陆荡笥谥委熐八降?0%，且持續(xù)4周以上。④生活質(zhì)量改善率：根據(jù)Kar？鄄nofsky功能狀態(tài)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者的生活治療改善情況進(jìn)行評(píng)估。⑤不良反應(yīng)（按照WHO毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)）主要觀察骨髓抑制、惡心嘔吐、肝腎功能損害等。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①非隨機(jī)對(duì)照研究；②各組納入樣本量少于20例；③會(huì)議記錄、病例報(bào)告、綜述、講座、述評(píng)。

1.4 篩選及資料提取

由2名研究員獨(dú)立篩選并提取資料，交叉核對(duì)。當(dāng)有分歧時(shí)與他人討論解決，無法獲得的資料盡量與作者聯(lián)系，保證資料齊全。提取的資料信息包括：①納入研究的基本信息：研究題目、第一作者姓名、發(fā)表時(shí)間、樣本量大小等；②患者的基本特征：年齡、KPS評(píng)分、疾病分期、治療方式等；③干預(yù)措施、結(jié)局測(cè)量指標(biāo)。

1.5 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

使用Cochrane圖書館系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，主要涉及以下幾個(gè)方面：①隨機(jī)方法；②分配隱蔽；③盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤選擇性報(bào)告；⑥其他偏倚。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan5.1.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。采用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）及其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示計(jì)數(shù)資料效應(yīng)。Meta分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α = 0.05。采用卡方檢驗(yàn)對(duì)各亞組試驗(yàn)結(jié)果之間的異質(zhì)性進(jìn)行分析（檢驗(yàn)水準(zhǔn)為P < 0.1）。當(dāng)P < 0.05且I2>50%時(shí)，選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；否則，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。如各研究之間無臨床同質(zhì)性時(shí)，分別進(jìn)行描述。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)201篇。閱讀題目及摘要后，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后得到37篇文獻(xiàn)，進(jìn)一步仔細(xì)查閱全文排除非隨機(jī)對(duì)照、研究對(duì)象、干預(yù)措施不合格的文獻(xiàn)，最終納入20個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[5-24]，累及樣本量1275例患者，其中實(shí)驗(yàn)組641例，對(duì)照組634例。納入的研究兩組基線資料可比性良好。納入研究的基本特征見表1，納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)見表2。

2.2 統(tǒng)計(jì)分析

2.2.1 有效率 17項(xiàng)臨床對(duì)照研究[5-7，9-19，21，23-24]報(bào)道了有效率，各研究間具有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組的有效率較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR = 1.58，95%CI：1.42～1.77，P < 0.00 001]。見圖1。

2.2.2 腹水有效率 7項(xiàng)臨床對(duì)照研究[5，8，10，15-16，19，24]報(bào)道了腹水有效率，各研究間具有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組的腹水有效率較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR = 1.63，95%CI：1.32～2.02，P < 0.00 001]。見圖2。

2.2.3 CA125有效率 4項(xiàng)臨床對(duì)照研究[5，10，15，24]報(bào)道了CA125有效率，各研究間具有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組的CA125有效率較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR = 1.33，95%CI：1.14～1.55，P = 0.0003]。見圖3。

2.2.4 生活質(zhì)量改善率 8項(xiàng)臨床對(duì)照研究[8-9，11-12，14，16，21-22]報(bào)道了生活質(zhì)量改善率，各研究間異質(zhì)性I2 = 51%，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組的生活質(zhì)量改善率較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR = 1.60，95%CI：1.24～2.06，P = 0.0003]。見圖4。

2.2.5 骨髓抑制發(fā)生率 14項(xiàng)臨床對(duì)照研究[5-6，8-9，12-18，22-24]報(bào)道了骨髓抑制發(fā)生率，各研究間具有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組骨髓抑制發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR = 0.92，95%CI：0.80～1.05，P = 0.22]。見圖5。

2.2.6惡心嘔吐發(fā)生率 14項(xiàng)臨床對(duì)照研究[5-6，8-9，12-17，20，22-24]報(bào)道了惡心嘔吐發(fā)生率，各研究間異質(zhì)性I2 = 53%，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組惡心嘔吐發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR = 0.97，95%CI：0.81～1.16，P = 0.73]。見圖6。endprint

2.2.7肝腎損害發(fā)生率 10項(xiàng)臨床對(duì)照研究[9，12-14，16-18，20，22-23]報(bào)道了肝腎損害發(fā)生率，各研究間異質(zhì)性I2 = 33%，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組肝腎損害發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR = 0.87，95%CI：0.68～1.12，P = 0.28]。見圖7。

2.2.8發(fā)表偏倚 以有效率為指標(biāo)對(duì)納入研究進(jìn)行漏斗圖分析。漏斗圖對(duì)稱性較好，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小。見圖8。

3 討論

熱療是繼手術(shù)、放療、化療和靶向治療之后的第五大抗腫瘤手段[25-27]。盡管熱療在婦科惡性腫瘤中的應(yīng)用比較晚，但是已有大量的臨床試驗(yàn)證實(shí)了其對(duì)卵巢癌的治療效果[5-24]。雖然已有熱療聯(lián)合化療治療卵巢癌的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，但是納入的樣本量較少，這可能影響結(jié)果，因此，本研究系統(tǒng)檢索了熱療聯(lián)合化療治療卵巢癌的相關(guān)文獻(xiàn)，最終納入20項(xiàng)研究，均為臨床隨機(jī)對(duì)照研究。本文Meta分析結(jié)果顯示，與單純靜脈化療比較，熱療聯(lián)合靜脈化療可以提高近期有效率[RR = 1.586，95%CI：1.42～1.77，P < 0.00 001]，腹水有效率[RR = 1.63，95%CI：1.32～2.02，P < 0.00 001]，CA125有效率[RR = 1.33，95%CI：1.14～1.55，P = 0.0003]，在生活質(zhì)量改善率方面，熱療聯(lián)合靜脈化療可以提高生活質(zhì)量改善率[RR = 1.60，95%CI：1.24～2.06，P = 0.0003]。

本文Meta分析結(jié)果顯示，熱療聯(lián)合靜脈化療不增加骨髓抑制、惡心嘔吐、肝腎損害發(fā)生率[RR = 0.92， 95%CI：0.80～1.05，P = 0.22；RR = 0.97，95%CI：0.81～1.16，P = 0.73；RR = 0.87，95%CI：0.68～1.12，P = 0.28]。

本研究結(jié)果顯示，熱療聯(lián)合靜脈化療治療卵巢癌可提高近期療效，改善生活質(zhì)量，且不增加毒副作用。納入的20項(xiàng)研究，均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但均沒有采用合理的分配隱藏和盲法，具有一定的偏倚，部分研究的樣本數(shù)也較少，因此對(duì)于試驗(yàn)的結(jié)果評(píng)價(jià)應(yīng)謹(jǐn)慎。納入的研究中有2項(xiàng)研究[6，16]報(bào)道了遠(yuǎn)期生存率，熱療聯(lián)合化療能否提高卵巢癌患者的總生存期尚無定論。因此，需要實(shí)施分配隱藏，長期隨訪的大樣本隨機(jī)雙盲對(duì)照研究進(jìn)一步驗(yàn)證化療聯(lián)合熱療治療卵巢癌的效果及安全性。

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（收稿日期：2017-08-15 本文編輯：任 念）endprint