電針對(duì)細(xì)胞自噬影響的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

馮德琳+尹洪娜+費(fèi)雙

[摘要] 細(xì)胞自噬在分子生物學(xué)領(lǐng)域的研究中應(yīng)用越來(lái)越廣泛，本文查閱近年來(lái)阿爾茲海默病、腦缺血再灌注、周?chē)窠?jīng)再生、脊髓損傷等不同疾病細(xì)胞自噬方面的相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究類(lèi)文獻(xiàn)，探求電針對(duì)疾病進(jìn)程中細(xì)胞自噬的影響，歸納其可能的作用機(jī)制及途徑，為臨床電針治療疾病尋找新的理論依據(jù)。

[關(guān)鍵詞] 電針；細(xì)胞自噬；阿爾茲海默病；腦缺血再灌注；周?chē)窠?jīng)損傷；脊髓損傷

[中圖分類(lèi)號(hào)] R245 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）12（b）-0025-04

[Abstract] Cell autophagy is widely used in the field of molecular biology recently， the related experimental studies of Alzheimer′s disease， cerebral ischemia reperfusion， peripheral nerve regeneration and spinal cord injury were reviewed in this paper. The purpose of this paper is to explore the effect of the electroacupuncture on autophagy in the disease process and induces its possible mechanism and way， to find new theoretical basis for clinical electroacupuncture treatment.

[Key words] Electroacupuncture； Autophagy； Alzheimer′s disease； Cerebral ischemia reperfusion； Peripheral nerve injury； Spinal cord injury

在生命科學(xué)領(lǐng)域的研究中，細(xì)胞自噬已逐漸取代細(xì)胞凋亡而成為研究的熱點(diǎn)，細(xì)胞自噬是一種存在于真核細(xì)胞的程序性降解機(jī)制，溶酶體對(duì)自身細(xì)胞器分解后，將產(chǎn)生的大分子物質(zhì)重新回收利用，從而為細(xì)胞提供能量，滿(mǎn)足正常的細(xì)胞代謝以及維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定[1]。該現(xiàn)象在1962年首次發(fā)現(xiàn)[2]。研究發(fā)現(xiàn)，自噬水平的異常變化往往存在于眾多疾病的發(fā)生過(guò)程中，如癌癥、神經(jīng)變性疾病、衰老等[3-5]。近年來(lái)中醫(yī)針灸因其操作簡(jiǎn)便，副作用少，療效確切，費(fèi)用相對(duì)較低而得到醫(yī)療工作者的青睞。本文搜索了近年來(lái)電針療法對(duì)細(xì)胞自噬影響的實(shí)驗(yàn)性相關(guān)研究文獻(xiàn)，歸納其可能作用機(jī)制及途徑，有助于為臨床電針治療疾病尋找新的理論依據(jù)。

1 阿爾茲海默病

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）是以緩慢進(jìn)展的記憶及認(rèn)知功能障礙為表現(xiàn)的神經(jīng)退行性疾病，主要病理學(xué)特征包括老年斑、神經(jīng)原纖維纏結(jié)、神經(jīng)元及其突觸的缺失[6]。AD不僅給患者的健康和生活造成極大的危害，同時(shí)也為家庭帶來(lái)巨大的困擾和負(fù)擔(dān)。隨著對(duì)自噬研究的不斷加深，越來(lái)越多的研究表明，自噬功能與神經(jīng)退行性疾病有著密切的聯(lián)系，細(xì)胞自噬在AD病理機(jī)制中有著極其重要的作用[7-10]，但細(xì)胞自噬在AD中扮演的角色仍充滿(mǎn)爭(zhēng)議。電針治療AD有著較好的臨床療效，朱青春、王豐等[11-12]以不同方法制備動(dòng)物阿爾茲海默病模型，對(duì)假手術(shù)組、模型組以及電針組大鼠治療后，認(rèn)為電針“百會(huì)”“涌泉”穴治療AD的機(jī)制可能是通過(guò)電針治療后，提高了Beclin-1蛋白的表達(dá)，增強(qiáng)了自噬活性以及對(duì)抗β-淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡，從而改善了患病大鼠海馬的組織學(xué)形態(tài)。易顯富等[13]對(duì)模型大鼠進(jìn)行電針治療后，電針組Beclin-1蛋白較AD組降低了41.38%，提示AD大鼠海馬區(qū)細(xì)胞凋亡與Beclin-1蛋白的高表達(dá)有密切關(guān)系。高楊等[14]通過(guò)研究電針療法對(duì)APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠自噬相關(guān)蛋白LC3Ⅱ及P62的作用機(jī)制，對(duì)比后發(fā)現(xiàn)，APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠在神經(jīng)元自噬途徑方面功能亢進(jìn)，電針可降低LC3Ⅱ表達(dá)，增強(qiáng)P62表達(dá)，認(rèn)為電針可抑制自噬水平進(jìn)而改善學(xué)習(xí)和記憶能力。

Beclin-1和LC3-Ⅱ的表達(dá)含量常作為檢測(cè)自噬的指標(biāo)和標(biāo)志物。LC3-Ⅱ的水平可以反映自噬體和自噬泡的數(shù)量。Beclin-1是酵母ATG6的同系物，是自噬相關(guān)的特異性基因，直接參與自噬體的形成，在自噬形成初期的核化階段發(fā)揮調(diào)控作用，通過(guò)與其上下游的調(diào)節(jié)蛋白相互作用，組成多條信號(hào)通路，其表達(dá)活性與自噬活性呈正相關(guān)。盡管阿爾茲海默病的早期發(fā)病機(jī)制尚不清楚，且十分復(fù)雜，涉及因素繁多。但越來(lái)越多的證據(jù)表明，自噬在阿爾茲海默病的早期起到了保護(hù)作用，但在該病晚期可能促進(jìn)疾病的進(jìn)展[15]。因此，電針如何減緩阿爾茲海默病的癥狀以及細(xì)胞自噬在這一過(guò)程中的作用機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

2 腦缺血再灌注

近年來(lái)，隨著康復(fù)領(lǐng)域的深入研究，細(xì)胞自噬在腦缺血后治療中的作用得到了廣泛的研究及論述。腦卒中后常見(jiàn)功能障礙包括肢體運(yùn)動(dòng)障礙、語(yǔ)言障礙、認(rèn)知障礙、吞咽障礙等。大量研究者通過(guò)復(fù)制大鼠腦缺血再灌注模型，從不同機(jī)制的角度證明針刺對(duì)減輕大鼠腦缺血再灌注損傷有明顯療效[16-18]。馮曉東等[19]為探討電針對(duì)腦缺血再灌注認(rèn)知障礙模型大鼠腦組織中Beclin-1的影響以及康復(fù)機(jī)制，設(shè)立假手術(shù)組、模型組及電針組進(jìn)行對(duì)比分析。電針組選用“神庭”“百會(huì)”穴進(jìn)行治療，每次治療時(shí)間30 min，每日1次，從大鼠術(shù)后的第1天至第10天依次處死動(dòng)物。研究結(jié)果顯示，電針組在改善腦缺血再灌注大鼠學(xué)習(xí)記憶能力方面明顯優(yōu)于模型組，且能夠上調(diào)腦組織中Beclin-1蛋白水平。歸納其可能的機(jī)制是通過(guò)電針誘導(dǎo)模型大鼠腦損傷再灌注區(qū)域部分的自噬表達(dá)，提高自噬系統(tǒng)的表達(dá)水平，保護(hù)神經(jīng)元免受缺血缺氧損傷。endprint

何堅(jiān)等[20]以傳統(tǒng)理論為依據(jù)，根據(jù)陽(yáng)明經(jīng)“多氣多血”，以疏密波治療大腦中動(dòng)脈阻塞（MCAO）缺血再灌注大鼠，選取患側(cè)“曲池”“足三里”二穴，以疏通經(jīng)絡(luò)氣血為基本原則。電針治療3 d后的結(jié)果顯示，電針治療抑制了LC3BⅠ向LC3BⅡ的轉(zhuǎn)化，并激活PI3K-mTOR信號(hào)分子通路，從而減少模型大鼠腦缺血面積。柳維林等[21]發(fā)現(xiàn)在亞急性期，缺血性再灌注能夠激活模型大鼠腦部缺血周?chē)y狀體區(qū)的神經(jīng)細(xì)胞自噬，其溶酶體和自噬溶酶體數(shù)量均有增加。電針“曲池”“足三里”二穴可降低LC3BⅡ/LC3BⅠ的含量，緩解缺血區(qū)細(xì)胞自噬現(xiàn)象，抑制溶酶體和自噬溶酶體的過(guò)度釋放，從而減少腦缺血區(qū)的梗死體積，減緩臨床癥狀。

李春明等[22]以線(xiàn)栓法復(fù)制大鼠局灶性腦缺血再灌注模型，電針組采用連續(xù)波治療，負(fù)極接大鼠“水溝”穴，正極接左側(cè)耳根，每日治療1次，每次30 min。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，電針督脈“水溝穴”能改善大鼠神經(jīng)功能缺損癥狀，抑制自噬功能的過(guò)度激活，可能通過(guò)拮抗自噬相關(guān)蛋白P62的表達(dá)，從而對(duì)大腦缺血再灌注損傷的大鼠神經(jīng)起到保護(hù)作用。

自噬是把“雙刃劍”，有文獻(xiàn)報(bào)道稱(chēng)自噬在多種動(dòng)物疾病模型中，能夠誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，說(shuō)明過(guò)度激活的自噬則可導(dǎo)致細(xì)胞的大量死亡[23-26]。然而在一定范圍內(nèi)，細(xì)胞自噬的適當(dāng)激活，對(duì)細(xì)胞的損傷起到保護(hù)作用，能減少細(xì)胞死亡[27-28]。關(guān)于電針改善大鼠腦缺血再灌注損傷是否通過(guò)影響神經(jīng)細(xì)胞的自噬途徑而起到保護(hù)作用及其具體干預(yù)機(jī)制研究尚處于起步階段。

3 周?chē)窠?jīng)再生

周?chē)窠?jīng)在解剖和功能上有其特殊性，神經(jīng)的再生與修復(fù)是醫(yī)學(xué)界的難題之一，臨床多以藥物及手術(shù)治療為主?，F(xiàn)電針治療周?chē)窠?jīng)再生的臨床療效確切[29]，其實(shí)驗(yàn)性研究多集中于電針對(duì)周?chē)窠?jīng)再生的形態(tài)、功能、分子機(jī)制等方面的影響，如神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、自由基、相關(guān)代謝分子等，而電針對(duì)于周?chē)窠?jīng)損傷的修復(fù)與細(xì)胞自噬相關(guān)的研究較少。趙偉等[30-31]以大鼠實(shí)驗(yàn)性坐骨神經(jīng)鉗夾傷模型為研究對(duì)象，電針組治療于損傷神經(jīng)干的肢體兩端選取“環(huán)跳穴”“足三里穴”，斷續(xù)波，電針頻率為5 Hz，電流強(qiáng)度以肌肉出現(xiàn)輕微抽動(dòng)為準(zhǔn)，每次15 min，每日1次，1周治療6次，共治療4周。對(duì)比正常組、模型組以及電針聯(lián)合自噬抑制劑三甲基腺嘌呤（3-MA）組后，認(rèn)為電針治療在坐骨神經(jīng)功能的長(zhǎng)期恢復(fù)中發(fā)揮了較大作用，其通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞自噬來(lái)改善坐骨神經(jīng)功能及腓腸肌組織形態(tài)，延緩坐骨神經(jīng)損傷后的腓腸肌萎縮，并保持腓腸肌組織形態(tài)的相對(duì)完整性。且相同電針情況下，在抑制自噬對(duì)坐骨神經(jīng)功能恢復(fù)和形態(tài)改善及維持腓腸肌的正常形態(tài)方面均造成一定的負(fù)面影響。

4 脊髓損傷

脊髓損傷（spinal cord injury，SCI）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷性疾病，因其致殘率高，病程長(zhǎng)并且可逆性較差，近年來(lái)成為醫(yī)學(xué)界的難題。脊髓損傷后發(fā)生的原發(fā)性損傷是外力作用于脊髓所造成的不可逆損傷，目前尚無(wú)有效的治療方法。隨后發(fā)生的繼發(fā)性病理?yè)p傷是一系列復(fù)雜的病理生理變化，是存在于細(xì)胞分子水平的主動(dòng)調(diào)節(jié)過(guò)程，屬于可控性病理?yè)p傷。目前的研究方向也主要集中在繼發(fā)性病理?yè)p傷方面。電針治療脊髓損傷已經(jīng)有諸多方面實(shí)驗(yàn)以及臨床報(bào)道[32]，儼然已經(jīng)成為治療脊髓損傷中不可或缺的方法之一，楊波等[33]采用改良的Allen′s打擊裝置（50 g/cm）復(fù)制大鼠T10-T11中度脊髓損傷模型，電針組選取“大椎”“命門(mén)”穴每日一次，每次30 min進(jìn)行治療，對(duì)照組選用甲潑尼龍治療，分別于脊髓損傷后6 h、1 d及7 d取損傷局部脊髓組織，經(jīng)透射電鏡及Western Blot檢測(cè)脊髓組織中LC3Ⅱ、BNIP3表達(dá)。結(jié)果顯示，電針可降低脊髓損傷大鼠脊髓組織中LC3Ⅱ、BNIP3表達(dá)，抑制細(xì)胞自噬，減緩脊髓損傷后的病理?yè)p害，其作用機(jī)制與甲潑尼龍相仿。

脊髓損傷后的治療目標(biāo)主要是改善和促進(jìn)患者運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)，目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于脊髓損傷的治療策略大體上可分為兩大類(lèi)：一是針對(duì)神經(jīng)保護(hù)的治療，包括維持脊髓灌注壓、高壓氧療、藥物治療（例如：甲基強(qiáng)的松龍、米諾環(huán)素、神經(jīng)節(jié)苷酯、納洛酮、促紅細(xì)胞升成素、促甲狀腺激素釋放激素）等；二是針對(duì)促進(jìn)神經(jīng)組織修復(fù)再生的治療，包括細(xì)胞移植（多功能干細(xì)胞、嗅鞘細(xì)胞）、電流刺激神經(jīng)生長(zhǎng)因子、神經(jīng)再生抑制因子等。

中醫(yī)認(rèn)為外傷后導(dǎo)致督脈受損，血液運(yùn)行受阻，瘀血阻滯，氣血運(yùn)行不暢。督脈為一身陽(yáng)氣之主，督脈受損后其功能減退，導(dǎo)致臟腑、經(jīng)絡(luò)、氣血等功能的失常。因此，選用督脈上的穴位對(duì)脊髓損傷進(jìn)行治療，可以直達(dá)病所，調(diào)節(jié)督脈經(jīng)氣，使陽(yáng)氣通達(dá)，經(jīng)氣順暢，筋脈得以濡養(yǎng)，從而改善肢體運(yùn)動(dòng)功能障礙。電針融傳統(tǒng)中醫(yī)針刺手法與現(xiàn)代脈沖電療于一體，具有針刺和電刺激的雙重治療作用，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，多角度、多靶點(diǎn)治療截癱，療效確切，其臨床和基礎(chǔ)研究已取得了一定成果。

目前認(rèn)為至少有三種細(xì)胞死亡的方式參與了神經(jīng)組織損傷：細(xì)胞凋亡、細(xì)胞自噬、細(xì)胞壞死。而脊髓損傷后神經(jīng)元死亡的形式，主要包括細(xì)胞凋亡及細(xì)胞自噬。細(xì)胞凋亡又稱(chēng)為程序性細(xì)胞死亡，其主要依賴(lài)一系列的蛋白水解，細(xì)胞的殘余部分最終被巨噬細(xì)胞所清除。細(xì)胞自噬又稱(chēng)為Ⅱ型細(xì)胞死亡，區(qū)別于細(xì)胞凋亡的是，其不依賴(lài)蛋白的水解，以獨(dú)特的自噬體結(jié)構(gòu)的出現(xiàn)為特征，將產(chǎn)生的大分子物質(zhì)重新回收利用，并存在于真核細(xì)胞的降解過(guò)程中。近期有文獻(xiàn)報(bào)道稱(chēng)，在腦外傷以及脊髓損傷后，自噬相關(guān)蛋白Beclin-1、LC3均可增高[34]，在脊髓損傷后3 d，可通過(guò)電鏡觀(guān)測(cè)到自噬小體，并通過(guò)免疫熒光等技術(shù)在脊髓損傷4 h后檢測(cè)到LC3，并在損傷后3 d達(dá)到高峰。

自噬和凋亡在細(xì)胞的生存、發(fā)育和分化中都起著重要的作用，二者是程序性細(xì)胞死亡的兩種不同亞型。自噬是真核細(xì)胞通過(guò)降解自身的細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞器實(shí)行“自我吞噬”的一系列生化過(guò)程，與細(xì)胞凋亡在生化代謝途徑和形態(tài)學(xué)方面均有顯著區(qū)別。近年研究發(fā)現(xiàn)，二者可相互作用，細(xì)胞自噬可能通過(guò)內(nèi)在的調(diào)控機(jī)制與凋亡相互協(xié)調(diào)轉(zhuǎn)化，從而共同促進(jìn)細(xì)胞死亡。檢測(cè)細(xì)胞自噬的的常用指標(biāo)為Beclin-1及LC3，其表達(dá)的強(qiáng)度與細(xì)胞自噬程度密切相關(guān)。細(xì)胞自噬在疾病中的作用機(jī)制較為復(fù)雜，在不同的疾病中有不同的病理生理作用。電針是一種針刺結(jié)合生物電的微量電流波為主的治療方法，具有能夠調(diào)整人體功能，加強(qiáng)止痛、鎮(zhèn)痛、促進(jìn)氣血循環(huán)等作用，近年來(lái)在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床治療中得到廣泛應(yīng)用且療效確切，對(duì)其機(jī)制的研究覆蓋了多種分子生物學(xué)機(jī)制，但電針干預(yù)疾病及疾病動(dòng)物模型中對(duì)細(xì)胞自噬影響的實(shí)驗(yàn)研究、細(xì)胞自噬與凋亡相互作用關(guān)系的實(shí)驗(yàn)研究，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道尚少，其機(jī)制也有待于進(jìn)一步研究。endprint

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（收稿日期：2017-09-07 本文編輯：王 娟）endprint