早產(chǎn)兒細菌性腦膜炎臨床分析

廖鎮(zhèn)宇，常淑婷，肖 勇，黃瑞文

(湖南省兒童醫(yī)院新生兒科，湖南 長沙 410007)

新生兒細菌性腦膜炎是新生兒期嚴重的感染性疾病，可損傷神經(jīng)系統(tǒng)，遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[1-2]，在早產(chǎn)兒中發(fā)病率約3%，病死率達10%～15%，發(fā)展中國家甚至可高達40%～58%[3-4]。由于早產(chǎn)兒細菌性腦膜炎臨床表現(xiàn)無特異性，早期往往無明顯的癥狀、體征，難以早期發(fā)現(xiàn)，從而延誤治療，造成不良結(jié)局。目前國內(nèi)外有關(guān)早產(chǎn)兒細菌性腦膜炎臨床特征的分析報道仍較少，本研究回顧性分析2018年1月—2019年12月湖南省某兒童醫(yī)院新生兒科住院的90例早產(chǎn)兒細菌性腦膜炎相關(guān)資料，總結(jié)早期發(fā)病癥狀以及不同病原菌細菌性腦膜炎的臨床特征、預后，以期為早產(chǎn)兒不同病原菌感染腦膜炎的早期診斷、干預，以及改善其預后提供借鑒。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2018年1月—2019年12月在該院新生兒科住院，診斷為新生兒細菌性腦膜炎的早產(chǎn)兒作為研究對象。根據(jù)感染不同病原菌分為三組：大腸埃希菌組、其他細菌組、病原菌不明組；根據(jù)發(fā)病時間分為：早發(fā)型組和晚發(fā)型組。

1.2 納入和排除標準 納入標準：(1)診斷日齡，早產(chǎn)兒至校正胎齡40周。(2)符合《實用新生兒學》細菌性腦膜炎診斷標準[5]，存在感染臨床表現(xiàn)，并且至少符合以下指標中一項。①腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)培養(yǎng)有病原菌生長；②CSF白細胞數(shù)≥20×106/L，多核細胞>0.6，蛋白>1.5 g/L，糖濃度<1.1 mmol/L。排除標準：(1)合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形、嚴重顱內(nèi)出血(Ⅲ～Ⅳ級)、真菌性腦膜炎、結(jié)核性腦膜炎及病毒性腦膜炎；(2)遺傳代謝性疾病；(3)CSF常規(guī)、生化檢查正常，CSF培養(yǎng)陽性為可疑污染菌。

1.3 研究方法

1.3.1 收集早產(chǎn)兒一般資料 早產(chǎn)兒性別、胎齡、出生體質(zhì)量、分娩方式、發(fā)病日齡、住院日數(shù)。早產(chǎn)兒母親圍產(chǎn)期情況(包括分娩前感染、胎膜早破、產(chǎn)檢情況及分娩前后是否發(fā)熱等)。

1.3.2 收集早產(chǎn)兒臨床資料 (1)臨床表現(xiàn)：反應差、發(fā)熱、驚厥、前囟隆起、頸項強直、肌張力增高、病理性黃疸、呼吸暫停等。(2)實驗室檢查：血常規(guī)、C反應蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)、血培養(yǎng)、CSF檢查(性狀、白細胞計數(shù)、蛋白、糖)、CSF培養(yǎng)等結(jié)果。(3)特殊檢查：頭顱B超、頭顱MRI(平掃+增強)結(jié)果。

1.4 相關(guān)定義 (1)腦室管膜炎：①腦室液細菌培養(yǎng)獲得陽性結(jié)果，與CSF細菌培養(yǎng)結(jié)果一致；②腦室液白細胞≥50×106/L，以多核細胞為主；③腦室液糖<1.66 mmol/L或蛋白>0.4 g/L；④腰椎CSF正常，但腦室液有炎性改變。滿足第①條即可確診，或第②條加③、④條中之一可診斷。(2)硬膜下積液：硬腦膜下腔液體超過2 mL，蛋白>0.6 g/L，紅細胞<100×106/L。(3)腦膜炎發(fā)病時日齡≤7 d為早發(fā)型感染，≥8 d為晚發(fā)型感染。

1.5 治療 細菌性腦膜炎早產(chǎn)兒均針對性應用抗菌藥物治療，部分早產(chǎn)兒在病情急性期給予甘露醇降低顱內(nèi)壓及靜脈注射免疫球蛋白支持治療。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入90例細菌性腦膜炎早產(chǎn)兒，其中男性47例(52.22%)，女性43例(47.78%)；胎齡中位數(shù)34.6(27.1，36.9)周；經(jīng)陰道分娩70例(77.78%)，剖宮產(chǎn)20例(22.22%)；胎膜早破≥18 h的12例(13.33%)；母親分娩前后有發(fā)熱5例(5.56%)，產(chǎn)前患闌尾炎1例(有發(fā)熱，1.11%)，肺炎1例(無發(fā)熱)，母親分娩前后有感染的6例早產(chǎn)兒均發(fā)生早發(fā)型細菌性腦膜炎；產(chǎn)后母親患急性乳腺炎2例(2.22%)，早產(chǎn)兒均發(fā)生表皮葡萄球菌所致的晚發(fā)型細菌性腦膜炎。發(fā)病日齡中位數(shù)14(1，40)d；發(fā)病至就診時間<1 d者67例(74.44%)，>1 d者23例(25.56%)。早發(fā)型細菌性腦膜炎20例，晚發(fā)型細菌性腦膜炎70例。

2.2 CSF培養(yǎng)結(jié)果 CSF培養(yǎng)陽性者44例(48.89%)，與血培養(yǎng)病原菌一致者21例(23.33%)。CSF培養(yǎng)病原菌以大腸埃希菌最常見，占40.91%(18株)，其次為凝固酶陰性葡萄球菌，占25.00%(11株)。早發(fā)型細菌性腦膜炎CSF分離病原菌13株，晚發(fā)型細菌性腦膜炎CSF分離病原菌31株，均以大腸埃希菌最常見(分別為7、11株)。見表1。

表1 早發(fā)型和晚發(fā)型細菌性腦膜炎早產(chǎn)兒CSF培養(yǎng)結(jié)果

2.3 不同細菌性腦膜炎的臨床特征 90例細菌性腦膜炎早產(chǎn)兒，按CSF培養(yǎng)結(jié)果分為：大腸埃希菌組18例，其他細菌組26例，病原菌不明組46例。

2.3.1 三組早產(chǎn)兒基本特征 三組早產(chǎn)兒的性別、胎齡、出生體質(zhì)量、發(fā)病日齡比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。見表2。

表2 三組細菌性腦膜炎早產(chǎn)兒基本情況

2.3.2 三組早產(chǎn)兒母親圍產(chǎn)期情況 三組早產(chǎn)兒母親圍產(chǎn)期情況比較，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)，其中母親胎膜早破和分娩前發(fā)熱的早產(chǎn)兒更容易患大腸埃希菌腦膜炎(P<0.05)。見表3。

表3 三組細菌性腦膜炎早產(chǎn)兒母親圍產(chǎn)期情況

2.3.3 三組早產(chǎn)兒臨床表現(xiàn) 三組細菌性腦膜炎早產(chǎn)兒均以發(fā)熱、反應差、拒乳、呼吸暫停為主要臨床表現(xiàn)，神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為驚厥和易激惹。三組早產(chǎn)兒均常規(guī)于入院第2天及以后每周復查頭顱B超，第一次均未發(fā)現(xiàn)腦溝增寬、腦膜增厚以及腦膜血管血流異常等早期炎性信號改變，之后復查發(fā)現(xiàn)硬膜下積液9例，腦積水7例，腦實質(zhì)囊性變4例。三組早產(chǎn)兒均于確診后1周內(nèi)完善頭顱MRI平掃+增強及彌散加權(quán)(DWI)成像，療程完成前復查，發(fā)現(xiàn)75例(83.33%)早產(chǎn)兒大腦半球腦不同部位及不同范圍存在腦膜強化，30例有細菌性腦膜炎并發(fā)癥改變(主要包括硬膜下積液或積膿、腦積水、腦室膜炎及腦軟化)，均無病腦的腦實質(zhì)DWI異常信號、真菌性腦膜炎的微小腦膿腫改變及結(jié)核性腦膜炎顱底腦膜增厚增強改變。三組早產(chǎn)兒發(fā)熱、前囟飽滿、并發(fā)癥發(fā)生比例比較，差異均具有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)，大腸埃希菌組更易并發(fā)硬膜下積液或積膿，大腸埃希菌組和其他細菌組早產(chǎn)兒發(fā)熱、并發(fā)癥發(fā)生比例比病原菌不明組高。見表4。

表4 三組細菌性腦膜炎早產(chǎn)兒臨床表現(xiàn)

2.3.4 三組早產(chǎn)兒實驗室檢測結(jié)果 90例細菌性腦膜炎早產(chǎn)兒，血常規(guī)結(jié)果顯示，白細胞增高(>20×109/L)24例(26.67%)，白細胞(<5×109/L)降低9例(10.00%)；血小板降低(<100×109/L)16例(17.78%)。CRP增高(>8 mg/L)80例(88.89%)，其中CRP>100 mg/L者15例(16.67%)。CSF外觀渾濁39例(43.33%)，白細胞計數(shù)中位數(shù)為578(3,15 300)×106/L，多核細胞比例中位數(shù)為0.60(0.20，0.85)，蛋白中位數(shù)為1.30(0.58，8.66)g/L，糖中位數(shù)2.2(0.01，4.99)mmol/L，氯化物檢查未發(fā)現(xiàn)明顯異常。

三組細菌性腦膜炎早產(chǎn)兒，其CSF外觀異常比例、白細胞計數(shù)、糖和蛋白水平以及血CRP值比較，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)；其中大腸埃希菌組與其他兩組比較，腦脊液渾濁和膿性外觀的比例、白細胞計數(shù)、蛋白含量更高，糖含量更低(均P<0.05)。見表5。

表5 三組細菌性腦膜炎早產(chǎn)兒實驗室檢測結(jié)果

2.3.5 三組早產(chǎn)兒住院時間及再住院情況 大腸埃希菌組早產(chǎn)兒與其他細菌組及病原菌不明組早產(chǎn)兒比較，住院時間明顯延長，再住院率明顯增加，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。見表6。

表6 三組細菌性腦膜炎早產(chǎn)兒住院時間及再住院情況

2.4 早發(fā)型和晚發(fā)型組早產(chǎn)兒臨床表現(xiàn) 90例細菌性腦膜炎早產(chǎn)兒中，主要以反應差(58.89%)、發(fā)熱(53.33%)、呼吸暫停(35.56%)及拒乳(34.44%)為首發(fā)癥狀；早發(fā)型組與晚發(fā)型組早產(chǎn)兒的臨床表現(xiàn)及并發(fā)癥比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。見表7。

表7 早發(fā)型和晚發(fā)型組細菌性腦膜炎早產(chǎn)兒臨床表現(xiàn)

2.5 治療與預后 90例細菌性腦膜炎早產(chǎn)兒，57例(63.33%)使用2種抗菌藥物聯(lián)合治療，13例(14.44%)使用萬古霉素，46例(51.11%)使用美羅培南，59例使用頭孢噻肟(65.56%)。多數(shù)僅以發(fā)熱、呼吸暫停、反應差或拒乳為臨床表現(xiàn)，無明顯神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的病例起始抗生素使用頭孢噻肟聯(lián)合氨芐西林，CSF白細胞數(shù)在500×106/L以上均改頭孢噻肟為美羅培南。CSF培養(yǎng)對苯唑西林、氨芐西林耐藥的革蘭陽性球菌改用萬古霉素。確診為無乳鏈球菌感染的早產(chǎn)兒使用青霉素，反復發(fā)熱1周以上者更換為萬古霉素，其中2例治療8周后CSF白細胞數(shù)仍持續(xù)在100×106/L以上，使用利奈唑胺治療。3例早產(chǎn)兒CSF蛋白>5.0 g/L，使用地塞米松。治愈早產(chǎn)兒抗菌藥物治療時間為28(14,107) d。5例早產(chǎn)兒因病情進展快，2例出現(xiàn)頻繁抽搐(CSF培養(yǎng)分別為大腸埃希菌和黏質(zhì)沙雷菌)，1例出現(xiàn)昏迷(CSF培養(yǎng)為GBS，血常規(guī)白細胞1×109/L，明顯降低，而CSF白細胞數(shù)15 300×106/L，異常升高)，1例合并硬膜下積膿(CSF培養(yǎng)為肺炎克雷伯菌，血常規(guī)白細胞明顯升高，血小板降低)，1例合并腦室膜炎并部分腦軟化(CSF培養(yǎng)為大腸埃希菌)，考慮可能出現(xiàn)嚴重神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，此5例早產(chǎn)兒家屬放棄治療后死亡，病死率5.56%。17例(18.89%)有嚴重頭顱影像學異常，7例(7.78%)硬膜下積膿，7例(7.78%)腦積水，3例(3.33%)腦室膜炎，其中4例(4.44%)同時存在腦軟化。3例CSF培養(yǎng)為大腸埃希菌早產(chǎn)兒(分別住院治療21、24、30 d，CSF兩次復查正常出院)于出院2周內(nèi)因大腸埃希菌細菌性腦膜炎再入院。隨訪1年，堅持定期復診的僅20例，其中有1例早產(chǎn)兒存在聽力障礙，4例早產(chǎn)兒智力、運動發(fā)育落后進行了康復訓練。

3 討論

新生兒細菌性腦膜炎是細菌感染引起的急性腦膜、蛛網(wǎng)膜下腔、腦脈管系統(tǒng)炎癥反應[6]。新生兒免疫系統(tǒng)發(fā)育不成熟，中性粒細胞和單核細胞吞噬能力較弱，補體及抗菌蛋白分泌不足均是發(fā)生新生兒敗血癥及細菌性腦膜炎的危險因素[7]；其次，細菌性腦膜炎早期缺乏特異性臨床癥狀以及CSF細菌培養(yǎng)陽性率較低等，造成不能及時診斷，延誤最佳治療時機。因此，新生兒細菌性腦膜炎在發(fā)達國家仍有較高的發(fā)病率(0.6%)[8]，發(fā)展中國家的發(fā)病率和病死率則更高[9]。而早產(chǎn)兒為未成熟的新生兒，其固有免疫、體液免疫及細胞免疫均不成熟，缺乏來自母體的抗體，故對感染的抵抗力更弱，容易引起敗血癥[5]，血腦屏障不成熟，細菌更易通過血液入顱，引起細菌性腦膜炎，因而早產(chǎn)兒細菌性腦膜炎發(fā)病率可高達3%，極低出生體重兒發(fā)病率甚至可達足月兒的20倍[10]。

腦膜炎導致新生兒發(fā)病率及病死率增加，并可能在兒童時期出現(xiàn)一系列神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，如癲癇性失明、聽力障礙、腦癱、智力遲鈍、自閉癥等[11]，給患兒家庭和社會造成嚴重的負擔[12]。因此早期識別及合理診治新生兒細菌性腦膜炎是降低新生兒病死率，改善預后的關(guān)鍵，也一直是新生兒科醫(yī)生重點關(guān)注的問題。

新生兒細菌性腦膜炎臨床表現(xiàn)不典型，多表現(xiàn)為發(fā)熱、低體溫、易激惹、納差、嘔吐、呼吸改變等[13-16]，其中首發(fā)癥狀以發(fā)熱為主，可占62%～90%[17]。本研究結(jié)果顯示，早產(chǎn)兒細菌性腦膜炎的表現(xiàn)以發(fā)熱、反應差、呼吸改變以及拒乳為主，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的特異性癥狀體征則并不突出，且與早發(fā)/晚發(fā)類型無明顯關(guān)聯(lián)。同時，新生兒細菌性腦膜炎發(fā)病早期中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)，包括精神/意識改變、驚厥、精神狀態(tài)差(拒奶/吐奶等)、前囟隆起、腦膜刺激征等僅見于少數(shù)新生兒，或體征隱匿呈非特異性[13]。在本研究中，呼吸暫停是早產(chǎn)兒細菌性腦膜炎的主要首發(fā)癥狀之一，達35.56%，提示早產(chǎn)兒出現(xiàn)呼吸暫?？赡茴A示嚴重感染，需要對早產(chǎn)兒呼吸暫停引起足夠的重視。本研究發(fā)現(xiàn)，CSF培養(yǎng)陽性率為48.89%，但血培養(yǎng)陽性，且與CSF培養(yǎng)一致者僅占23.33%。CSF培養(yǎng)陽性率較低，可能與部分早產(chǎn)兒在外院已接受過抗菌藥物治療有關(guān)。文獻報道B族鏈球菌、大腸埃希菌、單核細胞增生李斯特菌是新生兒早發(fā)型細菌性腦膜炎常見致病菌[18-19]，而凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌及大腸埃希菌在新生兒晚發(fā)型細菌性腦膜炎中常見[19]。本研究發(fā)現(xiàn)大腸埃希菌為早產(chǎn)兒早發(fā)型和晚發(fā)型細菌性腦膜炎共同的常見致病菌，其他菌種僅見于個別早產(chǎn)兒，可能是因為近年來抗菌藥物濫用導致細菌性腦膜炎致病菌譜遷移，造成革蘭陰性菌特別是大腸埃希菌感染率升高，其中耐藥菌株感染也在不斷增加，導致了更差的預后[20]。

Gaschignard等[21]報道，新生兒細菌性腦膜炎中GBS及大腸埃希菌感染率分別為59%、28%，但在早產(chǎn)兒及低出生體質(zhì)量兒中，大腸埃希菌感染率則高于GBS(45% VS 32%)。本研究發(fā)現(xiàn)，90例早產(chǎn)兒細菌性腦膜炎中以大腸埃希菌感染最常見(18例)，與文獻[22-23]報道一致。早產(chǎn)兒自身免疫低下，缺乏來自母體的抗體，近來認為50%～80%的早產(chǎn)與絨毛膜炎癥有關(guān)，其主要的病原體包括大腸埃希菌。另外早產(chǎn)兒因各器官功能不成熟，往往病情重，需要入住新生兒重癥監(jiān)護病房(NICU)治療，加之頻繁的醫(yī)護操作等[5]，增加了早產(chǎn)兒感染大腸埃希菌的機會；且抗大腸埃希菌抗體通常為IgM，而IgM不能通過胎盤，造成新生兒先天缺乏對大腸埃希菌的免疫能力，從而導致早產(chǎn)兒更容易感染大腸埃希菌。本研究發(fā)現(xiàn)，大腸埃希菌所致腦膜炎，CSF渾濁，白細胞數(shù)及蛋白較高，糖較低，較其他致病菌所致腦膜炎更為明顯。9例(9/18)大腸埃希菌腦膜炎早產(chǎn)兒CSF白細胞數(shù)>1 000×106/L，可能因為大腸埃希菌產(chǎn)生的外毒素脂多糖與單核細胞、巨噬細胞接觸后，誘導產(chǎn)生諸如腫瘤壞死因子、白介素1、干擾素和各種集落刺激因子等，加重了顱內(nèi)的炎癥反應[13]。這些炎癥因子作用于腦血管內(nèi)皮細胞，進而使血腦屏障通透性增加，各種白細胞及蛋白質(zhì)大量滲入CSF中，導致腦室內(nèi)或硬膜下積膿。大腸埃希菌性腦膜炎患兒更易出現(xiàn)腦積水/積膿及室管膜炎，且預后更差[24]。CSF白細胞數(shù)越高，提示炎癥反應更嚴重，更易出現(xiàn)并發(fā)癥，往往也更難治，預后更差。CSF糖水平降低提示細菌性腦膜炎預后不佳，CSF糖含量降低可預測患兒為難治病例[25]。與其他細菌性腦膜炎相比，大腸埃希菌腦膜炎CSF恢復至正常需要更長的時間[26-27]，因而住院時間、住院費用、并發(fā)癥發(fā)生率也高于其他病原菌導致的腦膜炎，新生兒大腸埃希菌腦膜炎臨床表現(xiàn)缺乏特異性，病情發(fā)展快，并發(fā)癥發(fā)生率、病死率均高于其他病原菌所致腦膜炎。大腸埃希菌腦膜炎病情危重、難治，可能與90%的大腸埃希菌都含有多糖莢膜K1抗原有關(guān)，該抗原有抗吞噬、抵抗抗體與補體作用，導致細菌毒力、致病性強，機體難以清除有關(guān)[5]。因此，在早產(chǎn)新生兒，特別是細菌培養(yǎng)陰性的早產(chǎn)兒中，若病情危重、進展快、治療效果不佳，疑似大腸埃希菌感染者，根據(jù)CSF檢測結(jié)果及臨床表現(xiàn)等特點進行綜合評估，對大腸埃希菌腦膜炎的經(jīng)驗性診斷有著至關(guān)重要的作用，可指導抗菌藥物的使用和預測疾病可能的預后。

GBS腦膜炎早產(chǎn)兒CSF白細胞數(shù)亦明顯升高，3例(3/4)早產(chǎn)兒CSF白細胞總數(shù)>1 000×106/L，最高達15 300×106/L。GBS可定植于15%～40%孕婦消化道及泌尿生殖道中，且通常沒有癥狀，是導致圍生期孕婦及新生兒感染的重要致病菌之一。GBS腦膜炎的發(fā)病機制尚不清楚，但其具有起病急、進展快的特點，往往血白細胞降低，治療困難，預后不良。本研究中1例早產(chǎn)兒出現(xiàn)昏迷，放棄治療死亡，其余3例抗感染治療時間均在6周以上，最長的住院12周，使用利奈唑胺治療后CSF檢查才正常，治愈出院，但存在智能發(fā)育落后及聽力損傷而后續(xù)進行了康復訓練。國外文獻指出GBS預后不良的因素包括：血WBC<5×109/L，初始CSF蛋白達300 mg/dL或血糖<1.1 mmol/L；如果聽力測試不通過，神經(jīng)系統(tǒng)異常(如抽搐)，可能預示在后期會出現(xiàn)死亡或殘疾的風險[15]。鑒于GBS的危害性，我國可以借鑒美國疾病控制與預防中心(CDC)預防GBS的有關(guān)建議[28]，以便早發(fā)現(xiàn)、早預防、早干預，降低新生兒感染GBS的風險。另外，本研究中2例肺炎克雷伯菌腦膜炎早產(chǎn)兒均有血白細胞明顯升高伴血小板數(shù)降低。研究[29]顯示，肺炎克雷伯菌在成人腦膜炎感染中也出現(xiàn)血白細胞計數(shù)增高的現(xiàn)象(13×109/L，正常值4×109～10×109/L)。1例高毒性肺炎克雷伯菌腦膜炎早產(chǎn)兒，發(fā)現(xiàn)白細胞數(shù)增多時日齡為3 d(28×109/L)，住院第2天血小板計數(shù)降至25×109/L[30]。或許血白細胞數(shù)明顯升高伴血小板數(shù)降低為肺炎克雷伯菌腦膜炎感染的臨床特征，有待收集更多病例進一步研究。

綜上所述，早產(chǎn)兒細菌性腦膜炎臨床表現(xiàn)不典型，對于不明原因發(fā)熱、反應差等早產(chǎn)兒，臨床應密切監(jiān)測感染指標，考慮腦膜炎應盡早完善腰穿及盡早治療，在病原菌不明情況下，當出現(xiàn)反應差、長期發(fā)熱，CSF白細胞數(shù)、蛋白水平明顯升高，糖含量明顯降低等表現(xiàn)，以及在治療過程中若出現(xiàn)CSF長時間不能恢復正常時，應盡快完善頭顱MRI檢查，發(fā)現(xiàn)存在腦積水/積膿及室管膜炎，應注意大腸埃希菌腦膜炎可能。應早期積極選取敏感的抗菌藥物，降低早產(chǎn)兒并發(fā)癥和后遺癥發(fā)生率，從而改善預后。

本研究不足之處：為回顧性研究，樣本量較小，隨訪中失訪病例過多，缺乏詳細、系統(tǒng)的預后評估。今后還需大樣本的前瞻性研究，并充分做好出院宣教，進行系統(tǒng)隨訪，使研究更科學。另外，部分早產(chǎn)兒曾在外院進行過治療，對研究結(jié)果可能造成偏倚。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。