HBIG聯(lián)合恩替卡韋用于HBsAg陽性受者接受HBsAg陽性供腎移植的臨床觀察

邱濤，陳永連，周江橋，陳忠寶，張龍，潘麗娜，周奕文（武漢大學人民醫(yī)院器官移植科，湖北 武漢 430060）

器官捐獻的大力普及使得更多的終末期腎病患者獲得了腎移植機會。但同時也出現(xiàn)了許多邊緣供腎［1-2］。乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）陽性供器官移植給受體后可能發(fā)生供體來源的乙肝病毒傳播，導致受者爆發(fā)乙型肝炎甚至肝衰竭導致死亡，因此是否利用此類供腎一直存在爭議［3］，近年來為緩解器官短缺問題，HBsAg陽性供腎使用逐漸增多。乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）感染受者曾被視為腎移植的絕對禁忌證，會帶來如下問題［4］：① HBV 導致腎移植受者肝、腎損害，影響腎移植受者人、腎存活率；② 免疫抑制劑可能改變 HBV 感染進程。為此，我們結(jié)合國內(nèi)外臨床經(jīng)驗，針對HBsAg陽性供腎我們選擇移植給HBsAg陽性受者，同時利用乙肝免疫球蛋白（hepatitis B immune globulin，HBIG）和抗乙肝病毒藥恩替卡韋進行預防治療，取得了良好效果，現(xiàn)收集臨床資料報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：收集2015年1月- 2017年8月本院公民逝世后器官捐獻供者腎移植的臨床資料。乙肝供腎腎移植的納入標準：HBsAg 陽性供腎，供腎其他肝炎病毒血清學陰性，供腎腎功能正常，單腎移植。排除標準：多器官聯(lián)合移植受者，雙腎整塊移植，受者移植術(shù)前急性乙型肝炎。HBV 感染指 HBsAg陽性者；大三陽指HBsAg陽性、乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）陽性、乙型肝炎核心抗體（hepatitis B core antibody，anti-HBc） （抗-HBc）陽性；小三陽指 HBsAg陽性抗-HBe陽性、抗-HBc陽性。HBV DNA陽性指、HBV DNA 定量 ＞ 1.0×102拷貝 /ml，HBV DNA 陰性指 HBV DNA 定量≤1.0×102拷貝/ml。肝功能異常指丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）至少 1 項異常。

1.2 治療方案：免疫誘導方案為標準雙劑巴利昔單抗或抗胸腺細胞球蛋白。采用嗎替麥考酚酯+他克莫司+潑尼松的免疫抑制方案維持治療。預防乙肝病毒復制采用恩替卡韋，恩替卡韋劑量為0.5 mg/d。排隊等待期間若 HBV DNA＞1×102拷貝/ml就開始治療，移植術(shù)后即刻開始恩替卡韋治療。供腎修剪完畢后，經(jīng)主腎動脈灌注含乙肝免疫球蛋白400 U 的HTK液100 ml，術(shù)后每日乙肝免疫球蛋白200 U皮下注射，共7 天。

抗排斥治療，移植腎排斥反應時，采用甲潑尼龍0.5 g/d沖擊治療，總劑量為1～2 g，當出現(xiàn)耐皮質(zhì)激素排斥反應時，因無法逆轉(zhuǎn)而改用 ATG 25～50 mg/d，連用5 天。

1.3 監(jiān)測指標：分析移植后1、3個月的肝、腎功能指標。術(shù)后1周內(nèi)血肌酐水平不下降而需要透析治療，則將其定義為移植腎功能延遲恢復（delayed graft function，DGF）。根據(jù)受者的一般情況、尿量、血肌酐水平、移植腎彩色多普勒超聲檢查及移植腎穿刺活組織病理檢查，來綜合判斷急性排斥反應，移植腎組織病理檢查參照 Banff 2007診斷標準。術(shù)后定期隨訪，每次隨訪復查血常規(guī)、肝功能、腎功能及血他克莫司濃度，觀察排斥反應、感染的發(fā)生情況。隨訪3～36個月，收集受者發(fā)生DGF、急性排斥反應、肝功能受損及肺部感染等臨床資料。

1.4 統(tǒng)計學分析：采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計學處理。計量資料用均數(shù)±標準差 （±s）表示。

2 結(jié) 果

共收集30例腎移植的臨床資料，供腎來源于24例供者，供腎熱缺血時間為（8.9±5.2）分鐘，冷缺血時間為（416±159）分鐘，供體小三陽22例，大三陽2例，供體 HBV DNA （1～5）×107拷貝/ml。所有腎移植的實施須經(jīng)中國器官分配共享系統(tǒng)分配確認，及醫(yī)院人體器官移植臨床技術(shù)應用與倫理委員會批準后實施。30例受者中，男性25例，女性5例；年齡22～62歲；小三陽26例，大三陽4例；原發(fā)病包括高血壓腎病13例，腎小球腎炎7例，腎病綜合征2例，多囊腎1例，IgA腎病3例，糖尿病腎病2例，梗阻性腎病2例。術(shù)前5例受者接受腹膜透析，25例接受血液透析，透析時間為2～87個月。術(shù)前群體反應性抗體（panel reactive antibodies，PRA）＜10%者26例，10%～30%者3例，＞30%者1例。人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）錯配1個者2例，錯配2個者2例，錯配3個者18例，錯配4個5例，錯配5個3例。30例受者均是首次腎移植。

受體術(shù)前 HBV DNA為（1～5）×108拷貝/ml，術(shù)前肝功能異常2例，肝臟彩超無肝纖維化、肝硬化等改變，凝血功能在均在正常范圍。

術(shù)后有1例（3.3 %，1/30）受者發(fā)生移植腎功能延遲恢復，透析2周后腎功能恢復正常。隨訪期內(nèi)有5例受者發(fā)生肺部感染（16.7 %，5/30），給予降低免疫抑制強度，同時加強抗感染治療均治愈。2例患者出現(xiàn)排斥反應，經(jīng)甲波尼松及ATG治療后逆轉(zhuǎn)。

術(shù)前30例受者只有2例肝功能異常，圍術(shù)期肝功能發(fā)生異常8例，總體肝功能水平ALT（67±17） U/L，AST （53±12） U/L。術(shù)后3個月內(nèi)出現(xiàn)肝功能異常16例，2例患者術(shù)后出現(xiàn)HBV DNA復制較術(shù)前增加，經(jīng)積極治療HBV DNA均控制在理想水平。所有病例無急性肝炎，肝衰竭發(fā)生，1例患者術(shù)后1年出現(xiàn)代償性肝硬化。

隨訪期內(nèi)移植腎功能均保持穩(wěn)定，移植腎術(shù)后3個月腎功能為（112.0±67.3） μmol/L。隨訪期內(nèi)受者存活率為100 %，移植腎存活率為100 %。

3 討 論

我國是乙肝大國，人群中乙肝感染率達到10%左右，而終末期腎病患者由于長期透析、輸血等高危因素，使得乙肝發(fā)病率較普通人群增高［5］。HBV感染易導致慢性乙型肝炎，若不及時治療可引起肝硬化，甚至肝衰竭發(fā)生。而HBV尿毒癥患者行腎移植術(shù)后需使用大劑量的免疫抑制劑，易導致術(shù)后可能出現(xiàn)乙肝爆發(fā)，出現(xiàn)急性肝衰竭的情況。是否對處于潛伏期的HBsAg陽性患者進行治療，也存在爭議，若積極抗病毒治療，醫(yī)療成本增大，另外可能導致乙肝病毒變異，甚至激活從而出現(xiàn)急性肝炎表現(xiàn)［6］。而若不積極治療，移植術(shù)后可能出現(xiàn)短期內(nèi)乙肝爆發(fā)，因此目前對HBV陽性等待者建議立即行抗病毒治療，由于供腎等待的不確定性以及可能等待時間較長，何時開展抗病毒治療從而獲得良好的效益/經(jīng)濟無法明確。我們中心目前對所有HBV陽性等待人員需要篩查HBV DNA，若乙肝 DNA 滴度超過1×102拷貝/ml，建議立即行抗病毒治療，首選恩替卡韋，若經(jīng)濟負擔較重，可選擇拉米夫定治療，所有等待者建議每3個月復查HBV DNA，以決定是否開始或者繼續(xù)抗病毒治療。本研究中乙肝病毒＞1×102拷貝/ml受者比率約為26.7%（8/30），肝功能正常比率93.3 %（28/30）。國外指南也有對等待人員若HBV DNA＞1×104拷貝/ml，才建議開始抗病毒治療［7-8］。

隨著器官捐獻的大力實施，有部分邊緣供體的取舍存在爭論，對 HBsAg陽性供腎如何取舍，如何充分利用也存在不同觀點，為緩解器官短缺，目前國內(nèi)外使用HBsAg陽性供腎比率逐漸增多，并且對受者術(shù)后開始抗病毒治療后展示了良好的安全性［5］。由于器官捐獻者多在基層醫(yī)院，條件限制無法監(jiān)測HBV DNA 或者器官捐獻緊急而無法在短期內(nèi)獲得供者HBV DNA結(jié)果，對乙肝病毒的復制情況不明確導致在HBsAg陽性供腎的使用上存在困難。因此，為避免HBV拷貝數(shù)高的供腎移植后可能早期出現(xiàn)的HBV傳播，我們在供腎修整完畢后在保存液中增加400 U HBIG，通過腎動脈灌注后保存，同時術(shù)后連續(xù)5 ～ 7天用HBIG 400 U皮下注射，可以避免乙肝病毒早期快速復制引起的不良后果。

針對乙肝受者如何選擇免疫抑制方案也存在爭論， HBsAg陽性腎移植術(shù)后應用他克莫司+麥考酚嗎乙酯+潑尼松的療效及安全性均優(yōu)于環(huán)孢素+麥考酚嗎乙酯+潑尼松［9］。其機制可能在于：① 環(huán)孢素本身具有肝臟毒性，同時在高濃度下可激活乙肝病毒的復制；② 他克莫司具有保護肝臟肝竇內(nèi)皮細胞，同時促進肝細胞再生的作用，有利于肝功能的恢復；③ 他克莫司對肝功能損傷的閾值濃度可能比其治療窗范圍高許多；④ 他克莫司具有降低缺血/再灌注損傷的作用，其機制可能是由于其可抑制肝臟產(chǎn)生白細胞介素-6和γ-干擾素。激素的使用在一定程度上會促進HBV DNA的激活，移植術(shù)后若腎功能穩(wěn)定，可采取早期激素撤除或者無激素的免疫抑制維持方案［10］。整體而言利用HBsAg陽性供腎進行移植，術(shù)后抗病毒治療可獲得良好的長期移植物/受者存活率，造成肝功能衰竭的多數(shù)原因是患者依從性差，乙肝病毒藥物耐藥［11-13］。

國內(nèi)外學者也指出腎移植患者出院后，須定期監(jiān)測HBV DNA的復制情況及相關(guān)并發(fā)癥，根據(jù)結(jié)果調(diào)整免疫抑制劑的應用和啟動抗病毒治療［14］。部分患者由于依從性隨著移植后時間延長而變差，而長期服用抗病毒藥物經(jīng)濟負擔較重，因此部分患者主動停用了抗病毒藥物，當出現(xiàn)肝硬化時，已經(jīng)無法逆轉(zhuǎn)。我們的經(jīng)驗是從術(shù)后即開始抗乙肝病毒治療，并長期維持，可選擇強效和高病毒耐藥屏障的恩替卡韋治療，如出現(xiàn)耐藥性則更換其他抗病毒藥物，用藥期間必須注意抗病毒藥可能對腎功能的影響，每3～6個月檢測肝酶和HBV DNA［15］。也可嘗試對HBV DNA滴度較低患者，暫停治療，以減輕經(jīng)濟負擔，定期監(jiān)測HBV DNA，若超過1×102拷貝/ml，可再次進行治療。

總之，針對HBsAg陽性供腎應用于HBsAg陽性尿毒癥患者進行移植是安全的，通過術(shù)前術(shù)后監(jiān)測HBV DNA以及時啟動抗病毒治療，并圍術(shù)期聯(lián)用HBIG，可以有效地預防HBV傳播以及術(shù)后乙肝暴發(fā)。