實(shí)體器官移植術(shù)后早期細(xì)菌感染的抗菌治療

楊文杰，劉懿禾（.天津市第一中心醫(yī)院感染科，天津 3009；.天津市第一中心醫(yī)院移植ICU）

器官移植是終末期器官功能衰竭患者改善生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期的最有效手段，然而術(shù)后感染是最主要并發(fā)癥之一，尤其隨著公民逝世后器官捐獻(xiàn)的增加，多重耐藥菌（multi-drug resistant bacteria，MDR）感染的發(fā)生率進(jìn)一步增加［1-3］，已成為患者預(yù)后不良的重要原因。因此，對(duì)器官移植者感染的有效防治是成功實(shí)施器官移植的重要環(huán)節(jié)。

根據(jù)感染病原菌的側(cè)重不同，器官移植術(shù)后感染常分為3個(gè)階段：術(shù)后30天以?xún)?nèi)發(fā)生者為早期感染、30 ～ 180天為術(shù)后中期感染、術(shù)后180天以后為晚期感染。盡管部分感染如導(dǎo)管血流感染、導(dǎo)管相關(guān)尿路感染、氣管插管相關(guān)感染可以發(fā)生于術(shù)后任何階段，但不同時(shí)間段病原菌分布特征不同，可以為移植術(shù)后發(fā)熱患者最初的鑒別診斷、病原菌的評(píng)估提供重要依據(jù)［4］, 超過(guò)50%的細(xì)菌感染發(fā)生于術(shù)后30天以?xún)?nèi)［5-6］。

1 實(shí)體器官移植術(shù)后早期感染的危險(xiǎn)因素

移植術(shù)后早期感染通常和手術(shù)相關(guān)，病原菌多來(lái)源于院內(nèi)環(huán)境及供體、移植受者自身攜帶。供者來(lái)源相關(guān)感染（doner-derived infection，DDI）發(fā)生率雖然不高，但病死率高達(dá)55.7%［7］。尤其是多重耐藥菌感染的風(fēng)險(xiǎn)在器官捐獻(xiàn)者經(jīng)歷長(zhǎng)期入住重癥監(jiān)護(hù)室（intensive unit care，ICU）、多重耐藥菌定植或感染、接受多種有創(chuàng)醫(yī)療干預(yù)后明顯升高，部分供體捐獻(xiàn)者病情危重，用于篩查和確定潛在或活動(dòng)性感染的時(shí)間窗很短，使移植術(shù)后早期發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)增高。2015-2016年兩年期間我國(guó)11家移植中心4419例移植手術(shù)患者調(diào)查顯示，DDI發(fā)生率為1.02%，其中細(xì)菌感染41例占85.4%，其中碳青霉烯類(lèi)耐藥的革蘭陰性（G-）菌占73.3%，萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌（vancomycin-resistantEnterococcus，VRE）占17.1%，苯唑西林耐藥的葡萄球菌占9.8%［8］。移植受者高齡、基礎(chǔ)疾病、營(yíng)養(yǎng)不良及免疫抑制劑使用、術(shù)前長(zhǎng)期住院、多重耐藥菌感染或定植、近期抗菌藥應(yīng)用、留置導(dǎo)管都會(huì)導(dǎo)致移植術(shù)后早期感染的發(fā)生，并且耐藥菌感染發(fā)生率增加。移植器官保存液污染、手術(shù)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、術(shù)中出血量大、留置異物等、移植器官灌注不良、再次移植或再次手術(shù)、吻合口瘺或腸瘺、不恰當(dāng)?shù)氖中g(shù)預(yù)防用藥以及手術(shù)室環(huán)境因素等都是手術(shù)相關(guān)感染的危險(xiǎn)因素［4，9］。因此，術(shù)前供體和受者的篩查、術(shù)前供受體感染的有效控制、包括抗菌藥物的預(yù)防應(yīng)用在內(nèi)的圍術(shù)期綜合防控措施是減少術(shù)后感染的重要手段。

2 實(shí)體器官移植術(shù)后早期感染病原微生物分布與耐藥現(xiàn)狀

實(shí)體器官移植術(shù)后早期感染發(fā)生的部位、病原菌分布在不同地區(qū)存在一定差異，但病原菌陽(yáng)性率普遍較低，多數(shù)研究陽(yáng)性率不足30%［10-12］。Barchies等［13］對(duì)10年間330例移植患者隨訪研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后早期感染發(fā)生率占26.7%，總體上感染病原菌以G-菌居多，占67.9%，常見(jiàn)分離菌為肺炎克雷伯菌（Klebsiella Pneumoniae，KP）、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、嗜麥芽窄食單胞菌，革蘭陽(yáng)性（G+）菌中屎腸球菌最常見(jiàn)，占G+菌的57%，其次為金黃色葡萄球菌(19%)。藥敏結(jié)果顯示分離菌耐藥嚴(yán)重，其中碳青霉烯類(lèi)耐藥的肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistantKlebsiella Pneumoniae，CRKP）占67%、MDR大腸埃希菌61%、MDR鮑曼不動(dòng)桿菌50%、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistantStaphylococcus Aureus，MRSA）分離率40%、甲氧西林耐藥的凝固酶陰性葡萄球菌100%。意大利的研究顯示，碳青霉烯類(lèi)耐藥的G-菌分離率高達(dá)26.5%，其中CRKP分離率最高為49.1%，中位時(shí)間是移植術(shù)后24天(IQR 14.5–30.5天) ，肝移植術(shù)后發(fā)生最早為18天，腎移植術(shù)后發(fā)生較晚，為29天；術(shù)前住院大于48小時(shí)的患者碳青霉烯類(lèi)耐藥的G-菌感染明顯早于術(shù)前住院小于48小時(shí)的患者，兩者分別為6天和26天。術(shù)后長(zhǎng)時(shí)間住院以及肺和心臟移植患者是移植患者碳青霉烯類(lèi)耐藥的G-菌感染的危險(xiǎn)因素［14］。對(duì)腎移植患者的研究顯示，反復(fù)發(fā)作的尿路感染中耐碳青霉烯類(lèi)腸桿菌（carbapenemresistantEnterobacteriaceae，CRE）感染比例 逐漸增加，第一、二、三次尿路感染中CRE發(fā)生率分別是 13%, 38% 和 45%［15］。G+菌中 VRE分離率逐年增高，已居于G+菌的首位，MRSA血流感染多見(jiàn)于肺移植患者，凝固酶陰性葡萄球菌感染多來(lái)源于中心靜脈導(dǎo)管［12，16］。我國(guó)的調(diào)查顯示病原菌耐藥情況更為嚴(yán)重、鮑曼不動(dòng)桿菌感染更常見(jiàn)［7，12］，而耐藥菌感染者是移植失敗的重要原因［2，17］。

3 實(shí)體器官移植術(shù)后早期感染的抗菌治療策略

移植術(shù)后感染的診斷依賴(lài)于臨床表現(xiàn)和微生物學(xué)檢查。但由于移植術(shù)后患者應(yīng)用包括糖皮質(zhì)激素在內(nèi)的抗排異藥物，臨床表現(xiàn)往往不典型，缺乏發(fā)熱等感染常見(jiàn)癥狀、微生物檢測(cè)陽(yáng)性率低［18］。而藥物不良反應(yīng)、排異等可以表現(xiàn)為發(fā)熱和其他感染相關(guān)癥狀、定期常規(guī)微生物培養(yǎng)結(jié)果亦不能除外污染或定植，使得感染診斷困難?；颊呙庖咭种茽顟B(tài)、耐藥菌感染及藥物間相互作用、移植術(shù)后器官功能狀態(tài)、營(yíng)養(yǎng)狀況等多方面因素使抗感染治療更復(fù)雜。

經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物的選擇應(yīng)依據(jù)當(dāng)?shù)鼗虮局行牡牧餍胁W(xué)數(shù)據(jù)以及患者耐藥菌感染或定植史、既往用藥史等，充分考慮耐藥風(fēng)險(xiǎn)、感染的嚴(yán)重程度。臨床癥狀不典型的微生物培養(yǎng)結(jié)果需根據(jù)采集方法、部位等與污染和定植鑒別。目標(biāo)治療應(yīng)基于體外藥敏結(jié)果、感染部位組織濃度、適應(yīng)證、不良反應(yīng)以及費(fèi)用等綜合考慮［19-20］。抗菌療程應(yīng)根據(jù)感染的病原菌、感染部位、治療反應(yīng)、感染源的控制、不良反應(yīng)的治療個(gè)體化評(píng)估。感染源的控制-移除感染植入裝置、充分引流,以及血流感染時(shí)遷徙性感染灶的篩查，都是有效控制感染的重要環(huán)節(jié)［21］。

輕中度產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌科菌感染（包括尿路感染、肝膿腫、膽道感染、腹膜炎、肺炎等局部感染）可結(jié)合藥敏結(jié)果選用哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦等，療效不佳時(shí)可改為碳青霉烯類(lèi)；重癥感染宜首選碳青霉烯類(lèi)，經(jīng)治療臨床穩(wěn)定后可降階梯為β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑［22］。碳青霉烯類(lèi)抗菌藥耐藥的G-菌常常為廣泛耐藥或全耐藥菌株，建議聯(lián)合用藥［23-24］,常用藥物有［24-25］碳青霉烯類(lèi)、替加環(huán)素、多黏菌素、磷霉素、氨基糖苷類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、具有抗假單胞菌屬的β-內(nèi)酰胺類(lèi)、含舒巴坦的制劑等等,需注意的是多黏菌素的異質(zhì)性耐藥問(wèn)題，以及替加環(huán)素治療過(guò)程中敏感性下降的問(wèn)題，有報(bào)道多黏菌素異質(zhì)性耐藥發(fā)生率為10% ～ 100%，耐藥率為0% ～ 46%。在治療中應(yīng)定期復(fù)查藥敏試驗(yàn)。時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥應(yīng)增加單次給藥劑量、延長(zhǎng)靜脈輸注時(shí)間以提高治療成功率［25-26］。治療藥物濃度監(jiān)測(cè)（therapeutic drug monitoring，TDM）可以有效提高多重耐藥G-菌引起的難治性感染的成功率［27］。有報(bào)道厄他培南聯(lián)合大劑量美羅培南可以有效治療產(chǎn)KPC型的CRKP所致血流感染［28］，新開(kāi)發(fā)的抗菌藥頭孢他啶/阿維巴坦和ceftolozane/他唑巴坦的三期臨床顯示對(duì)產(chǎn)KPC和0XA-48型碳青霉烯酶的G-菌療效顯著，有望在移植術(shù)后感染的治療中發(fā)揮重要作用［26］。

MRSA和VRE是移植術(shù)后感染常見(jiàn)的病原微生物，多見(jiàn)于導(dǎo)管相關(guān)血流感染、尿路感染、手術(shù)切口感染、腹腔感染［29-30］。常用藥物萬(wàn)古霉素（VRE除外）、替考拉寧、利奈唑胺、替加環(huán)素、達(dá)托霉素、泰拉萬(wàn)星、奎奴普丁/達(dá)福普丁等藥物。選擇萬(wàn)古霉素治療MRSA感染時(shí)應(yīng)注意體外監(jiān)測(cè)最小抑菌濃度（minimal inhibitory concentration，MIC）值，如MIC≥1.5 mg/L時(shí)應(yīng)選用其他藥物，萬(wàn)古霉素高M(jìn)IC值與治療失敗以及血流感染病死率升高相關(guān)，萬(wàn)古霉素谷濃度維持15 ～ 20 mg/L可提高治療成功率。此外，需要關(guān)注的是，萬(wàn)古霉素MIC升高的MRSA菌株達(dá)托霉素的敏感性也降低，達(dá)托霉素不能用于治療肺部感染，治療后持續(xù)菌血癥或微生物療效失敗時(shí)需警惕達(dá)托霉素急性耐藥的發(fā)生［29］。

腸球菌對(duì)頭孢菌素、抗葡萄球菌青霉素類(lèi)、克林霉素天然耐藥。VRE感染多發(fā)生于肝移植術(shù)后膽道并發(fā)癥如瘺或狹窄，尤其是再通或經(jīng)皮介入、以及胰腎聯(lián)合移植術(shù)后腎臟替代治療、腎造瘺等。治療可根據(jù)藥敏情況給予氨芐西林聯(lián)合氨基糖苷類(lèi)藥物治療［30］，屎腸球菌vanA介導(dǎo)耐藥最常見(jiàn)，萬(wàn)古霉素和替考拉寧均耐藥，vanB型菌株對(duì)替考拉寧敏感。泰拉萬(wàn)星對(duì)vanA型VRE無(wú)活性，新的頭孢菌素頭孢吡普和頭孢洛林對(duì)萬(wàn)古霉素敏感和耐藥的糞腸球菌均有效，但對(duì)屎腸球菌無(wú)效，而替加環(huán)素由于濃度原因不適于治療原發(fā)血流感染和尿路感染。

部分藥物如萬(wàn)古霉素、替考拉寧應(yīng)注意給予負(fù)荷劑量、血藥濃度監(jiān)測(cè)、以及肝腎功能、血小板計(jì)數(shù)監(jiān)測(cè)。需注意的是我國(guó)臨床醫(yī)生處方替考拉寧往往存在劑量不足，正確用藥方法是根據(jù)不同部位感染給予負(fù)荷劑量6～12 mg/kg，q 12 h，共3次，維持劑量6～12 mg/kg，qd,根據(jù)肌酐清除率和藥物濃度監(jiān)測(cè)調(diào)整劑量［31］。

4 實(shí)體器官移植術(shù)后早期感染的防控措施

實(shí)體器官移植術(shù)后早期細(xì)菌感染的防控需從術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后多環(huán)節(jié)綜合防控。移植供體活動(dòng)性和潛伏感染以及移植器官細(xì)菌定植都可能導(dǎo)致移植患者的術(shù)后感染，因而對(duì)于供體應(yīng)常規(guī)行血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原（procalcitonin，PCT）以及影像學(xué)檢查和血、尿、呼吸道分泌物等微生物培養(yǎng)檢查，潛在的供體應(yīng)定期行上述檢查。供者器官保存液也應(yīng)列為感染評(píng)估的常規(guī)，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)感染和對(duì)術(shù)后感染早期啟動(dòng)目標(biāo)治療，部分高危供體(如碳青霉烯類(lèi)耐藥的G-菌血流感染、未有效治療的多重耐藥G-菌感染、單核細(xì)胞增多性李斯特菌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染)應(yīng)禁止器官捐獻(xiàn)［7-8］。對(duì)于術(shù)前存在感染的器官捐獻(xiàn)者至少接受24 ～ 48小時(shí)抗菌治療且臨床有效才能進(jìn)行移植手術(shù)。有研究報(bào)道肝移植受者術(shù)前選擇性腸道去定植可以減少術(shù)后感染的發(fā)生［32］。對(duì)于接受感染高風(fēng)險(xiǎn)供者器官移植的受者應(yīng)采取有效的感染防控措施、術(shù)前供體存在活動(dòng)性感染時(shí)，移植受者術(shù)后應(yīng)繼續(xù)抗感染治療，對(duì)于G-菌和金黃色葡萄球菌、念珠菌至少治療為14天，低毒力菌株療程可以縮短至最少7天［7，33］。圍術(shù)期感染綜合防控措施包括患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、血糖水平、醫(yī)護(hù)人員手衛(wèi)生、環(huán)境衛(wèi)生及溫濕度、備皮的時(shí)間和方法以及預(yù)防用藥的品種、劑量、療程、時(shí)機(jī)等等都與術(shù)后感染的發(fā)生密切相關(guān)［34］，需要認(rèn)真考慮和規(guī)范化處理。

總之，實(shí)體器官移植術(shù)后細(xì)菌感染是導(dǎo)致患者預(yù)后不良的重要原因之一，仔細(xì)篩查、選擇合適的供者，對(duì)于潛在供者定期監(jiān)測(cè)相關(guān)感染指標(biāo)，已存在感染者在有效控制感染后選擇恰當(dāng)移植時(shí)機(jī)。嚴(yán)格圍術(shù)期感染控制措施、縮短受者術(shù)前術(shù)后留院時(shí)間，發(fā)生感染后積極留取微生物培養(yǎng)或相關(guān)血清學(xué)檢查，根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果選擇恰當(dāng)抗菌藥物、足劑量、足療程治療是有效控制術(shù)后感染、防止發(fā)生細(xì)菌耐藥的重要手段。