實(shí)體器官移植術(shù)后肺部感染診治的哲學(xué)思辨

陳虹（武警總醫(yī)院器官移植研究所，北京 100039）

器官移植是20世紀(jì)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最偉大的成就之一，拯救了數(shù)以萬計(jì)的人類生命。肝移植及腎移植是拯救終末期肝病患者生命及改善終末期腎病患者生活質(zhì)量的有效手段［1］。我國在肝、腎這兩大實(shí)體器官移植領(lǐng)域取得了舉世矚目的成就，成為世界第二移植大國［2］，但是我們必須清醒地認(rèn)識(shí)到，影響我國肝移植術(shù)后患者長期生存的因素比國外更多、更為復(fù)雜，眾多亟待研究和解決的難題中，感染就是其中之一。實(shí)體器官移植術(shù)后的感染發(fā)生率高達(dá)53%～80%，與非移植患者相比，器官移植術(shù)后的感染具有發(fā)生率高、臨床表現(xiàn)不典型及機(jī)會(huì)性感染較多等特點(diǎn)。肺部是常見感染部位，且不易診斷及治療，已成為器官移植術(shù)后死亡的主要原因之一。因此，在術(shù)后的健康管理方面，特別是肺部感染，還有許多需要加強(qiáng)完善的工作要做。

1 中國實(shí)體器官移植面臨的難題與挑戰(zhàn)

1.1 供體日益短缺：盡管現(xiàn)在越來越多的公民自愿捐獻(xiàn)器官，但仍不能滿足日益擴(kuò)大的終末期肝、腎疾病受者的需要。雖然在肝移植技術(shù)上采取了劈離式肝移植（一肝兩受）、親體肝移植、邊緣供體等等諸多擴(kuò)大供體池來源的方法，但仍有數(shù)以萬計(jì)的受者在翹首等待著供體，許多需要移植的患者在等待中死亡。

1.2 肺部感染是影響受體長期生存的重要原因：雖然實(shí)體器官移植技術(shù)日臻成熟，但移植術(shù)后患者的長期健康生存仍未得到徹底的改善，其中最主要的影響因素是感染，特別是肺部感染，也是最常見和最復(fù)雜的問題［3］。導(dǎo)致實(shí)體器官移植術(shù)后感染的主要原因有：供體帶來的感染、與手術(shù)相關(guān)的感染及因免疫抑制劑應(yīng)用帶來的機(jī)會(huì)性感染。病原體包括細(xì)菌、病毒、真菌及寄生蟲等。常常是同時(shí)或先后多種病原體的混合感染，臨床表現(xiàn)不典型，實(shí)驗(yàn)室檢查陽性率低，使得診治復(fù)雜化，尤其是腎移植術(shù)后肺部感染甚至?xí)＜盎颊呱?］。

2 實(shí)體器官移植術(shù)后肺部感染的主要病原體

器官移植后肺部感染按發(fā)生的時(shí)間可分為：① 早期感染，發(fā)生在肝移植術(shù)后1個(gè)月內(nèi)，多與供體及手術(shù)本身有關(guān)，以細(xì)菌感染多見；② 中期感染，發(fā)生在術(shù)后1～6個(gè)月內(nèi)，多與免疫抑制劑應(yīng)用有關(guān)，以機(jī)會(huì)性感染多見，其中真菌感染超過2/3；③ 遠(yuǎn)期感染，發(fā)生在術(shù)后6個(gè)月以上，仍以機(jī)會(huì)性感染多見。不同階段的感染其主要病原體有所差異，這對術(shù)后感染的監(jiān)控提供了一個(gè)大致方向。

不同的實(shí)體器官移植術(shù)后肺部感染的病原體有所不同。肝移植術(shù)早期多以細(xì)菌為主，中遠(yuǎn)期以真菌及結(jié)核常見，而巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV）及卡氏肺囊蟲少見。腎移植術(shù)后肺部感染無論早、中、遠(yuǎn)期均以CMV及卡氏肺囊蟲多見，當(dāng)然也常見細(xì)菌、真菌及結(jié)核桿菌?？傊捎谀I移植術(shù)后免疫抑制劑的劑量較肝移植大，因此肺部感染率明顯增加，且一旦感染病情往往更重。

3 實(shí)體器官移植術(shù)后肺部感染的診斷需要大膽假設(shè)、小心求證

實(shí)體器官移植術(shù)后由于患者長期使用免疫抑制劑，導(dǎo)致免疫力低下或減退，尤其是T淋巴細(xì)胞受到抑制，導(dǎo)致其臨床癥狀不典型且復(fù)雜多樣，化驗(yàn)指標(biāo)多為陰性，使病因診斷非常困難，即使采用各種檢查手段也難以獲得陽性結(jié)果。尤其是腎移植患者，一旦肺部感染，往往來勢洶洶，多為危、急、重患者，需要立即給予處理。此時(shí)，只能根據(jù)肺部CT進(jìn)行初步判斷，給予經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，同時(shí)進(jìn)行各種檢查。如治療有效，則反證了診斷。

對于肺部磨玻璃樣改變，伴有發(fā)熱、胸悶、憋氣等癥狀者，多考慮肺部CMV或卡氏肺囊蟲感染，雖然通常認(rèn)為后者在CT片上表現(xiàn)為肺門處滲出明顯，而靠近胸膜的外帶肺部透光度高，形成所謂的“蝴蝶影”是其特征，以此來與CMV感染鑒別，但臨床上也可見到相反的情況。當(dāng)然，對于尚未出現(xiàn)發(fā)熱的患者，要特別注意是否有肺水腫的情況，了解液體出入量至關(guān)重要。

對于肺部的片狀、結(jié)節(jié)樣及團(tuán)塊狀影，診斷愈加困難，病原菌可以是細(xì)菌、真菌或結(jié)核。通常先進(jìn)行抗細(xì)菌治療，若無效則抗真菌治療，如仍無效，最后抗結(jié)核治療，以獲得反證。對于不能除外結(jié)核而又無痰的患者，可采用高滲鹽水霧化吸入刺激咳嗽反射，以獲得痰標(biāo)本進(jìn)行涂片查找抗酸桿菌，在筆者的診治病例中，有多例患者通過此方法得以確診。此外，對于肺部陰影，除了要考慮感染性疾病外，還要注意與一些罕見的非感染性疾病進(jìn)行鑒別診斷，如抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相關(guān)性血管炎、酷似炎癥的小細(xì)胞肺癌及西羅莫司所致的肺損傷等等。如通過以上方法甚至肺部穿刺都不能確診者，可采用胸腔鏡或開胸手術(shù)以獲得標(biāo)本及切除病灶。在臨床工作中，要綜合分析患者的各種化驗(yàn)及影像學(xué)資料，不能僅憑某一項(xiàng)陽性結(jié)果就貿(mào)然下診斷。例如：真菌D葡聚糖試驗(yàn)（簡稱G試驗(yàn)）陽性者（甚至強(qiáng)陽性，即＞1000 ng/L）也不一定就是真菌感染，筆者曾見過數(shù)例G實(shí)驗(yàn)＞1000 ng/L的患者，而沒有任何感染，因?yàn)镚實(shí)驗(yàn)受諸多因素影響，包括輸注各種蛋白制劑、其他頭孢類抗菌藥物，甚至食用蘑菇類均有可能導(dǎo)致其異常升高。在所有的肺部感染性疾病中，最難診斷的是結(jié)核。迄今為止，沒有很好的結(jié)核標(biāo)志物用于診斷，由于大多數(shù)免疫抑制劑是通過抑制T淋巴細(xì)胞而達(dá)到免疫抑制作用的，故結(jié)核素純蛋白衍生物（puritied protein derivative，PPD）試驗(yàn)通常為陰性；相對而言，淋巴細(xì)胞培養(yǎng)+γ-干擾素釋放試驗(yàn)（TBSPOT）的診斷價(jià)值較高，尤其對于漿膜腔結(jié)核，查其漿膜腔積液的TB-SPOT較血液的陽性率更高，但此項(xiàng)檢查仍不能作為確診依據(jù)，只有在組織標(biāo)本或痰液中找到抗酸桿菌才能確診。對于實(shí)體器官移植術(shù)后患者若所有結(jié)核相關(guān)檢查均陰性，仍然不能排除結(jié)核，臨床上可采用抗結(jié)核治療一段時(shí)間，即診斷性治療，如有效則可反證為結(jié)核。

4 實(shí)體器官移植術(shù)后肺部感染治療中需要辯證法：抓主要矛盾，兼顧全局

對于實(shí)體器官移植術(shù)后肺部感染患者的治療常常比較棘手，尤其是使用抗病毒藥物、抗卡氏肺囊蟲藥物、三唑類抗真菌藥物及抗結(jié)核藥物。表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：① 在入院初期，由于診斷多不能明確，故不能選擇針對性強(qiáng)的抗菌藥物；② 對于實(shí)體器官移植術(shù)后肺部感染的患者，除了使用抗菌藥物外，更重要一點(diǎn)是調(diào)整免疫抑制劑，酌情減量，甚至停用，而這些工作是非移植科醫(yī)生所不能做的；③ 抗菌藥物與免疫抑制劑間的相互作用，是醫(yī)生要充分考慮的。三唑類抗真菌藥物大都會(huì)提高他克莫司、環(huán)孢素及雷帕霉素的濃度，而抗結(jié)核藥物中的利福平、異煙肼又會(huì)降低藥物濃度，對于每一個(gè)個(gè)體來說，其增高或降低的幅度又各不相同，故在治療初期和停藥后要及時(shí)增減免疫抑制劑；④ 免疫抑制劑本身的毒副作用和抗菌藥物的毒副作用可疊加，如使用酶酚酸酯的抗代謝藥物和抗CMV藥物對骨髓的抑制作用，常導(dǎo)致嚴(yán)重的骨髓抑制，三唑類抗真菌藥物及利福平、異煙肼抗結(jié)核藥物均會(huì)導(dǎo)致肝損害；⑤ 對于原有肝腎功能異常的實(shí)體器官移植患者，抗炎治療時(shí)需計(jì)算其肌酐清除率，據(jù)此進(jìn)行減量。對于疑似卡氏肺囊蟲感染的患者，如對磺胺過敏，可采取脫敏的方法進(jìn)行治療，即從1/8片起用，逐漸增加到治療劑量。

5 實(shí)體器官移植術(shù)后肺部感染的預(yù)防

首先，詳細(xì)排查供體是否有潛在的感染，如不能除外，應(yīng)堅(jiān)決棄之。其次，術(shù)前每例患者均應(yīng)行肺部CT掃描，留下基線片以利于比較，而非單做肺部X光拍片。據(jù)筆者所知，目前在一些移植中心，仍對術(shù)前器官移植患者，尤其是腎移植患者僅做肺部X光拍片，而未行肺部CT掃描，一旦術(shù)后出現(xiàn)肺部病變，尤其是一些微小結(jié)節(jié)改變，則無法與術(shù)前的X光片進(jìn)行比較，因后者在X光片上容易遺漏。第三，實(shí)體器官移植術(shù)后應(yīng)在避免器官排斥反應(yīng)的前提下盡可能減少免疫抑制劑的劑量，應(yīng)根據(jù)淋巴細(xì)胞亞群及Cylex-ImmueKnow來監(jiān)測術(shù)后患者的免疫狀態(tài)，必要時(shí)應(yīng)行程序性的移植物活檢，來調(diào)整患者的免疫狀態(tài)。

6 結(jié) 語

實(shí)體器官移植患者是特殊人群，因免疫抑制劑的使用，在保護(hù)移植物不被排斥時(shí)，也增加了各種機(jī)會(huì)性感染的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是肺部感染，且常常是多種病原體疊加出現(xiàn)，增加了診斷和治療的難度。筆者的經(jīng)驗(yàn)是未能明確診斷的肺部感染，應(yīng)根據(jù)經(jīng)驗(yàn)及本地區(qū)流行病學(xué)采用廣譜抗菌藥物治療，待明確病原菌后再換用窄譜抗菌藥物。對于非危重癥患者，應(yīng)盡可能采取單一治療方案，而非“大包圍”性的治療。對于危重癥患者，如病因不明，則可針對最有可能性的診斷進(jìn)行較為廣泛的治療，以挽救患者生命。因此，這需要從事器官移植術(shù)后管理的醫(yī)生必須具備更全面的跨學(xué)科的知識(shí)和解決問題的能力，需要醫(yī)生更具有智慧及哲學(xué)思辨能力。