8-羥基脫氧鳥苷在婦科疾病中的研究進(jìn)展

邱 月 安莉莎 曹小芳 杜 蒙 高 丹 張 辰 馬 旭 綜述 王啟迪* 審校

1.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院(100730)；2.國家衛(wèi)生計生委科學(xué)技術(shù)研究所

婦科疾病指的是女性生殖系統(tǒng)疾病，主要包括陰道、子宮、輸卵管、卵巢疾病等，是女性常見病、多發(fā)病。氧化應(yīng)激是人體疾病、衰老和死亡的直接參與者，已成為癌癥、心血管疾病、糖尿病等多種疾病的共同病因。研究認(rèn)為多種婦科疾病的發(fā)生、發(fā)展與氧化應(yīng)激存在密切的聯(lián)系，因此對于氧化應(yīng)激的深入研究有助于臨床上更加有效地診斷、治療婦科疾病。8-羥基脫氧鳥苷( 8-OHdG)作為最常見的氧化損傷標(biāo)記物，用于氧化應(yīng)激與病變的指標(biāo)檢測與機(jī)理分析，能夠準(zhǔn)確、直觀地反映出整個機(jī)體的氧化損傷情況，對氧化應(yīng)激相關(guān)疾病的診斷、治療具有很大的參考價值。本文對8-羥基脫氧鳥苷在婦科疾病領(lǐng)域的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 8-OHdG的作用機(jī)理

8-OHdG是機(jī)體內(nèi)的活性氧物質(zhì)(ROS)介導(dǎo)的DNA氧化損傷產(chǎn)物，在ROS介導(dǎo)的DNA氧化損傷過程中，鳥苷是DNA核堿基中最易被氧化的堿基，羥基自由基和超氧陰離子會直接攻擊DNA分子中鳥嘌呤堿基的第8位碳原子，從而生成氧化性加合物8-OHdG。因此，8-OHdG是被廣泛認(rèn)可的DNA氧化損傷的生物標(biāo)志物之一[1-2]。8-OHdG現(xiàn)已被廣泛地應(yīng)用在實驗研究和臨床診斷中，參與氧化應(yīng)激與病變的指標(biāo)檢測與機(jī)理分析，對心血管疾病、糖尿病、神經(jīng)退行性疾病(帕金森病，阿爾茨海默氏癥)、婦科疾病以及癌癥的臨床診療都具有極大的應(yīng)用價值[2-3]。ROS介導(dǎo)的DNA氧化產(chǎn)物通常為代謝終產(chǎn)物，經(jīng)尿液排出，不經(jīng)其它途徑代謝，并且8-OHdG的半衰期較長，因此檢測8-OHdG水平能夠直接反映出機(jī)體平均的氧化損傷情況。

2 氧化應(yīng)激損傷與婦科疾病之間的關(guān)系

機(jī)體內(nèi)的活性氧物質(zhì)(ROS)對女性生殖系統(tǒng)生理過程具有重要的作用。ROS對卵母細(xì)胞成熟、卵巢類固醇激素的合成、排卵、胚胎種植、囊胚形成、黃體溶解和妊娠期黃體的維持都具有重要的調(diào)節(jié)作用[4]。有研究表明子宮內(nèi)膜異位癥患者組血清中ROS和NO水平要明顯高于健康對照組，推測ROS和NO水平與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生、發(fā)展存在一定的相關(guān)性[5-6]。一些文獻(xiàn)也報道了氧化應(yīng)激與多囊卵巢綜合征、子宮肌瘤、不孕癥以及妊娠相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展都具有密切的聯(lián)系[7-9]。由此可見，氧化應(yīng)激損傷可能是多種婦科疾病共有的病理學(xué)基礎(chǔ)，對于氧化應(yīng)激損傷的研究有助于臨床上更加有效地診斷、治療婦科疾病。

3 8-OHdG在婦科疾病中的研究進(jìn)展

3.1 8-OHdG在多囊卵巢綜合征中的研究進(jìn)展

多囊卵巢綜合征( PCOS)是育齡期婦女常見的一種高度異質(zhì)性的內(nèi)分泌異常疾病，患病率約為5%～10%，是造成婦女不孕的主要原因之一[10]。目前普遍認(rèn)為PCOS與胰島素抵抗、慢性炎癥以及氧化應(yīng)激都具有相關(guān)性，其中許多報道顯示PCOS與氧化應(yīng)激關(guān)系最為密切。丙二醛、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶等一些氧化應(yīng)激指標(biāo)在PCOS患者和正常人中存在明顯的差異[11]。PCOS的患者通常表現(xiàn)為雌激素分泌過多，刺激細(xì)胞增殖，增加DNA復(fù)制差錯的數(shù)量和非整倍體產(chǎn)生。有研究表明作為染色體損傷標(biāo)志物的8-OHdG在 PCOS患者體內(nèi)高表達(dá)可能會增加乳腺癌和卵巢癌的發(fā)生風(fēng)險[12]。由此可見，高水平的8-OHdG與PCOS以及PCOS誘發(fā)的癌癥的發(fā)生、發(fā)展具有相關(guān)性。但是，隨著研究地不斷深入，也有一些研究者提出了不同的觀點。Sova等[13]首次報道了PCOS患者血清中8-OHdG表達(dá)發(fā)生下調(diào)，其認(rèn)為低水平的8-OHdG反映出機(jī)體DNA氧化損傷修復(fù)能力的減弱，并且高ROS水平能夠誘導(dǎo)抗氧化酶活性的增加，從而阻礙了ROS對DNA的作用，降低了8-OHdG的水平。此外，與8-OHdG密切相關(guān)的 DNA損傷修復(fù)酶8-氧基鳥嘌呤DNA糖基化酶1的功能異常可能也是造成PCOS患者8-OHdG水平降低的原因之一。綜合上述文獻(xiàn)報道可知，8-OHdG水平檢測能夠為PCOS的診斷提供一定的理論依據(jù)，但是還需要更加深入的研究來進(jìn)一步確定PCOS 中8-OHdG表達(dá)調(diào)節(jié)的確切機(jī)制，以更好地了解8-OHdG對PCOS 疾病發(fā)生、發(fā)展的作用。

3.2 8-羥基脫氧鳥苷在盆腔器官脫垂中的研究進(jìn)展

盆腔器官脫垂(POP)是指由于盆底支持結(jié)構(gòu)的損傷、缺陷或功能異常導(dǎo)致的盆底功能障礙性疾病，其中最為突出的表現(xiàn)為子宮、陰道壁、膀胱、直腸等盆腔器官脫離正常解剖位置，其患病率約為2.9%-8.0%，是一種常見的婦科疾病[14-15]。有報道顯示氧化應(yīng)激相關(guān)基因?qū)OP的發(fā)生、發(fā)展具有重要的作用[16]。李洋等[17]通過對39例POP患者子宮骶韌帶組織中8-OHdG的表達(dá)水平進(jìn)行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)POP患者組8-OHdG水平高于正常對照組，并且隨著疾病程度的不斷加劇，8-OHdG水平呈逐漸升高趨勢。KIM等[18]也在研究中發(fā)現(xiàn)POP患者子宮韌帶內(nèi)8-OHdG表達(dá)上調(diào)，POP患者子宮韌帶內(nèi)細(xì)胞凋亡率升高，細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)量增加。由此可見，氧化損傷引起的細(xì)胞凋亡可能參與了POP的發(fā)生與發(fā)展。POP的病因?qū)W研究結(jié)果顯示妊娠及經(jīng)陰道分娩過程中盆腔機(jī)械力的作用是導(dǎo)致POP的高危因素，可見機(jī)械力對POP起到重要的作用。趙楊等[19]研究發(fā)現(xiàn)加載不同程度的機(jī)械力可導(dǎo)致人宮旁韌帶成纖維細(xì)胞內(nèi)8-OHdG相對熒光強(qiáng)度上升，說明機(jī)械力誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激可能是POP的發(fā)病原因之一，但是還需要進(jìn)行進(jìn)一步的研究。

3.3 8-OHdG在子宮內(nèi)膜異位癥中的研究進(jìn)展

子宮內(nèi)膜異位癥(EM)是指具有活性的子宮內(nèi)膜組織異位到子宮腔以外部位表面生長，嚴(yán)重影響了卵巢、子宮、輸卵管、子宮骶韌帶以及卵巢窩等盆腔器官的正常功能，從而誘發(fā)包括痛經(jīng)、慢性盆腔痛、不孕癥等多種臨床癥狀[20]。近年來有研究顯示，EM發(fā)生、發(fā)展過程中存在氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡，導(dǎo)致EM患者體內(nèi)ROS堆積，而采用抗氧化治療方法能夠緩解氧化損傷，對EM的治療起到積極的作用[21]。研究發(fā)現(xiàn)EM患者的8-OHdG水平明顯增高，并且隨著疾病程度的不斷加劇，8-OHdG的水平增高趨勢更加明顯[22-23]。由于氧化應(yīng)激損傷通常會誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而降低卵母細(xì)胞的質(zhì)量并且損害子宮內(nèi)膜容受性，因此，認(rèn)為氧化應(yīng)激損傷是造成EM相關(guān)不孕癥的主要原因之一[24]。Tomofumi等[25]研究發(fā)現(xiàn)EM患者胚胎質(zhì)量與8-OHdG水平呈負(fù)相關(guān)性，說明EM患者體內(nèi)高水平的8-OHdG會損害卵母細(xì)胞的質(zhì)量，從而降低患者生育質(zhì)量。此外，有報道顯示子宮內(nèi)膜異位癥和子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)的卵巢癌具有密切的生化聯(lián)系[26]。研究顯示，在34例子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)卵巢癌患者中，高水平的8-OHdG與患者較差的總生存期、無進(jìn)展生存期以及鉑類藥物抵抗均有顯著的相關(guān)性，提示8-OHdG具有作為子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)卵巢癌預(yù)后監(jiān)測因子的潛在臨床應(yīng)用價值[27]。由此可見， 8-OHdG水平改變與EM以及EM相關(guān)疾病具有密切聯(lián)系，但是8-OHdG在EM發(fā)生、發(fā)展過程中起到的作用尚未明確，還有待進(jìn)一步的研究探索。

3.4 8-OHdG在子宮平滑肌瘤中的研究進(jìn)展

子宮平滑肌瘤(子宮肌瘤)是婦女生殖道腫瘤最常見的類型。子宮肌瘤是由在子宮中產(chǎn)生的纖維組織組成的非癌性腫瘤?，F(xiàn)代成像技術(shù)以及病理檢測表明子宮肌瘤的發(fā)生率高達(dá)70%，表明子宮肌瘤比之前通過臨床病例估算的更為普遍[28]。研究表明子宮肌瘤患者子宮纖維組織內(nèi)，抗氧化修復(fù)系統(tǒng)功能增強(qiáng)，說明患者存在氧化應(yīng)激損傷[29]。de Carvalho等[30]報道顯示子宮肌瘤患者纖維組織DNA氧化損傷標(biāo)志物8-OHdG的表達(dá)水平較正常組織升高了約15倍。Asare等[28]研究發(fā)現(xiàn)子宮肌瘤患者存在DNA氧化損傷， 8-OHdG水平與雌激素和孕酮水平呈負(fù)相關(guān)趨勢，并且與子宮肌瘤患者的排卵期和黃體期具有密切聯(lián)系。由此可見，DNA氧化損傷對子宮肌瘤進(jìn)展具有重要的影響，而具體的致病機(jī)理還有待進(jìn)一步研究。

3.5 8-OHdG在其他疾病中的研究進(jìn)展

8-OHdG不僅與婦科疾病的研究密切相關(guān)，對產(chǎn)科疾病的相關(guān)診斷也起著重要的作用。有研究表明，在妊娠期糖尿病、先兆子癇疾病中，8-OHdG與疾病有顯著的相關(guān)性，病例組的8-OHdG表達(dá)明顯高于對照組[31-34]。此外，早產(chǎn)是導(dǎo)致新生兒發(fā)病和死亡的重要原因之一，嚴(yán)重危害嬰幼兒的健康，相關(guān)文獻(xiàn)表明8-OHdG具有作為孕婦早產(chǎn)預(yù)測因子的臨床應(yīng)用價值[35-36]。劉海霞[37]首次報道了在早產(chǎn)兒腦損傷患者血尿中8-OHdG表達(dá)顯著升高，并且與新生兒神經(jīng)行為測定評分呈負(fù)相關(guān)，因此該研究認(rèn)為8-OHdG是診斷早產(chǎn)兒腦損傷的早期指標(biāo)，氧化應(yīng)激損傷可能是早產(chǎn)兒腦損傷的發(fā)病機(jī)制之一。近年來，隨著對8-OHdG研究不斷深入，有學(xué)者認(rèn)為8-OHdG 濃度可反映出不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者體內(nèi)氧化應(yīng)激狀態(tài)，并根據(jù)8-OHdG濃度可以對精子DNA氧化損傷程度進(jìn)行準(zhǔn)確評價，從而作為抗氧化治療的理論依據(jù)，降低流產(chǎn)的發(fā)生[38]。

4 結(jié)語

綜上所述，作為DNA氧化損傷重要標(biāo)志物，8-OHdG在常見婦科疾病如：多囊卵巢綜合征、盆腔器官脫垂、子宮內(nèi)膜異位癥以及子宮平滑肌瘤等多種婦產(chǎn)科疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中具有重要的作用。對于8-OHdG是如何參與這些疾病的發(fā)生及是否可以作為治療這些疾病的靶標(biāo)，還有待更加深入的研究?？梢钥隙ㄊ?，8-OHdG對于常見婦科疾病的臨床診斷以及治療方略的制定都具有潛在應(yīng)用價值。8-OHdG已經(jīng)在基礎(chǔ)和臨床醫(yī)學(xué)研究中占有重要地位，并將繼續(xù)成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的熱點之一。

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