頭顱移植的技術(shù)、倫理爭(zhēng)議及其展望

徐天啟，張曉華

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)外科，上海 200127，timothy_93@sjtu.edu.cn)

早在19世紀(jì)初，就有學(xué)者提出頭顱移植的設(shè)想，然而在當(dāng)時(shí)就算是肝移植、腎移植等手術(shù)都面臨許多技術(shù)瓶頸[1]。百余年來，頭顱移植術(shù)的方案設(shè)計(jì)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)從未停止[2-4]，然而至今未取得突破性的進(jìn)展。2013年，意大利神經(jīng)外科醫(yī)生Sergio Canavero提出人類頭顱移植方案，并計(jì)劃開展相關(guān)手術(shù)[5]，這將頭顱移植推向了風(fēng)口浪尖。中國(guó)外科醫(yī)師任曉平同樣長(zhǎng)期致力于頭顱移植手術(shù)方案的研究[6]，他們及其團(tuán)隊(duì)于2017年在人類尸體上完成了模擬手術(shù)。但原計(jì)劃于2017年進(jìn)行的世界首例活體人頭顱移植手術(shù)并未按計(jì)劃進(jìn)行。一方面，頭顱移植術(shù)在技術(shù)上存在限制，如脊髓切斷后的神經(jīng)修復(fù)、神經(jīng)功能康復(fù)等諸多問題尚未解決；另一方面，人類也無法解決頭顱移植術(shù)所帶來的倫理上的沖突。本文就頭顱移植的歷史、手術(shù)技術(shù)及倫理問題進(jìn)行綜述。

1 頭顱移植發(fā)展歷史

1900年法國(guó)外科醫(yī)生Dr. Alexis Carrel提出使用精細(xì)的針頭和縫線，牽拉在離斷血管上留置的3根縫線擴(kuò)大血管斷面從而完成血管吻合。該技術(shù)使得許多器官移植手術(shù)(主要是甲狀腺和腎臟移植)取得了成功[7]。1908年法國(guó)外科醫(yī)生Dr. Alexis Carrel和美國(guó)生理學(xué)家Dr. Charles Gunthrie使用該技術(shù)進(jìn)行了第一例犬頭顱移植，自此拉開了頭顱移植研究的序幕。

1.1 血管吻合

在頭顱移植技術(shù)發(fā)展過程中，有效的血管吻合是移植醫(yī)生面臨的第一個(gè)問題。1908年，Carrel和Gunthrie首次嘗試頭顱移植手術(shù)，在未損傷供體犬頭顱的前提下，將其連接到受體犬的身上，血流首先流經(jīng)供體頭顱，然后流入受體頭顱。移植手術(shù)后前期受體犬的頭顱存在視覺、聽覺、運(yùn)動(dòng)反射，但數(shù)小時(shí)后其頭顱狀況發(fā)生惡化，可能是由于供體犬頭顱存在約20分鐘的無血流灌注狀態(tài)引起。1950年蘇聯(lián)外科醫(yī)生Dr. Vladmir Demikhov對(duì)該手術(shù)方式進(jìn)行改良，然而，大多數(shù)實(shí)驗(yàn)犬多在幾日內(nèi)死去，存活最長(zhǎng)的供體頭顱存活了29天[2]。

1965年，美國(guó)的神經(jīng)外科醫(yī)生Robert White進(jìn)行了新的嘗試。他發(fā)明了“自灌注”血管環(huán)用于將頸內(nèi)動(dòng)脈和頜內(nèi)動(dòng)脈吻合，使得移植過程中供體大腦即使自軀體斷離，仍能獲得自頸內(nèi)動(dòng)脈的血液供應(yīng)[1]。1970年，White首次在靈長(zhǎng)類動(dòng)物中進(jìn)行頭顱移植術(shù)。供體猴頭顱在術(shù)后3小時(shí)可咀嚼、吞咽食物，眼球能跟隨運(yùn)動(dòng)，EEG檢測(cè)提示大腦處于清醒狀態(tài)[1]。2015年，中國(guó)外科醫(yī)生任曉平進(jìn)一步完善了頭顱移植過程中的血管吻合策略，提出只需切斷一側(cè)的頸內(nèi)動(dòng)脈及對(duì)側(cè)的頸靜脈，剩余的動(dòng)靜脈能持續(xù)為頭顱供應(yīng)血液[8]。通過該方法在鼠類中進(jìn)行頭顱移植，可使頭部血流灌注維持在100/60mmHg以上，超過半數(shù)的實(shí)驗(yàn)鼠存活時(shí)間超過24小時(shí)，最長(zhǎng)的存活時(shí)間超過6個(gè)月[2]。

1.2 免疫抑制

在頭顱移植探索早期，由于免疫抑制劑尚未問世，器官移植因排異反應(yīng)無法在臨床展開。20世紀(jì)50年代起，得益于硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤和皮質(zhì)類固醇等免疫抑制劑的問世，腎臟、心臟移植在世界范圍內(nèi)逐漸開展。White首次在猴頭顱移植實(shí)驗(yàn)中使用免疫抑制劑，證明了免疫抑制劑能夠抑制頭顱移植過程中的超敏反應(yīng)，但高劑量的免疫抑制劑也導(dǎo)致了實(shí)驗(yàn)對(duì)象在9天后的后果[1]。

此外，現(xiàn)有器官移植手術(shù)的圍術(shù)期免疫抑制方案并不具有普適性。例如，用于心、肝、腎等內(nèi)臟器官移植術(shù)后的免疫方案在推廣至面部、手部等富有大面積皮膚組織的移植手術(shù)時(shí)免疫抑制作用不佳[1]。這一現(xiàn)象直到1999年，新型免疫抑制劑諸如他克莫司、霉酚酸酯的問世才得以改變。然而由于尚無人類頭顱移植的案例，其可能面臨的免疫抑制問題仍屬未知[9]。

1.3 脊髓吻合

過去White等人進(jìn)行頭顱移植實(shí)驗(yàn)時(shí)，于脊髓C3-C4層面離斷頭顱與軀干，導(dǎo)致接受移植后的動(dòng)物必須時(shí)刻給予人工呼吸支持[8]。2014年，任曉平提出游離頭顱可自腦干切斷，使供體的延髓仍能支配呼吸運(yùn)動(dòng)[8]。Canavero提出了脊髓融合GEMINI方案，希望利用缺乏重視的皮質(zhì)-軀干網(wǎng)狀-脊髓固有通路維持術(shù)后軀體的基本功能。相比于脊髓平面以上的神經(jīng)元及錐體系通路，脊髓固有通路神經(jīng)纖維更易再生。當(dāng)錐體束受損時(shí)，借助于神經(jīng)系統(tǒng)可塑性通過脊髓固有中間神經(jīng)元發(fā)揮作用[5, 10-11]，但其也承認(rèn)，在人類中這種神經(jīng)系統(tǒng)“重編程”的具體機(jī)制還有待完善[11]。

1.4 脊髓融合劑

脊髓融合劑大多為聚合物，如聚乙二醇、Poloxamer和Polxamine等[1]。2004年，美國(guó)Purdue大學(xué)Richard Borgens博士團(tuán)隊(duì)對(duì)受傷至脊髓截癱72小時(shí)內(nèi)的犬應(yīng)用PEG材料，發(fā)現(xiàn)超過半數(shù)的犬在接受治療后2周內(nèi)自行行走[12]。2012年，Cho和Borgens在脊髓損傷豚鼠的脊髓周圍植入PEG納米顆粒，后通過測(cè)量軀體感覺激發(fā)電位(SSEP)來評(píng)估脊髓生理功能的恢復(fù)情況。結(jié)果提示PEG材料能特異性修復(fù)受傷脊髓中受損的細(xì)胞膜，減輕氧自由基的生成及脂質(zhì)過氧化作用[12]。然而，Borgens的研究中選擇的動(dòng)物截癱模型皆為脊髓壓迫傷而并非橫切傷，故PEG作為脊髓融合劑在頭顱移植中的作用還有待進(jìn)一步討論[11]。

1.5 血管再通、神經(jīng)保護(hù)與腦缺血

任曉平認(rèn)為，雖然在鼠類實(shí)驗(yàn)中實(shí)現(xiàn)了受體大腦的持續(xù)供血，但在人頭顱移植手術(shù)中，由于存在手術(shù)臺(tái)間的物理距離，無法像動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)菢訉?shí)現(xiàn)持續(xù)大腦供血[2]。目前主要有兩種設(shè)想來減輕供血暫?？赡茉斐傻挠绊?。第一種是低溫療法(White在20世紀(jì)70年代進(jìn)行靈長(zhǎng)類動(dòng)物的頭顱移植實(shí)驗(yàn)是采用了深低溫來進(jìn)行腦保護(hù)[1]；在任曉平之前進(jìn)行的鼠類實(shí)驗(yàn)中，采用了亞低溫進(jìn)行腦保護(hù)[2,8])，第二種是使用Perftoran、硫化氫等具有神經(jīng)保護(hù)作用的藥劑[1]。

1.6 疼痛控制

頭顱移植術(shù)后可能產(chǎn)生中樞性神經(jīng)病變疼痛(CCP)，Canavero表示可以通過選擇性搗毀傳導(dǎo)慢性疼痛的下額葉白質(zhì)來解決此問題[13]。然而，此項(xiàng)手術(shù)尚處于理論及早期實(shí)驗(yàn)，無臨床資料證明有效。

2 頭顱移植方案

在HEAVEN手術(shù)的關(guān)鍵步驟GEMINI脊髓融合過程中，術(shù)者將使用特制的納米級(jí)別手術(shù)刀進(jìn)行脊髓切割以使損傷最小化；在C5、C6層面應(yīng)用PEG，使皮質(zhì)-軀干網(wǎng)狀-脊髓固有通路(Cortico-truncoreticulo-propriospinal pathway)神經(jīng)元軸突及部分錐體系通路神經(jīng)元軸突融合；使用電刺激加速神經(jīng)出芽，使脊髓固有神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)再次激活；使用特制的負(fù)壓的連接器使脊髓兩個(gè)斷端維持在一起直到融合完成；在手術(shù)過程中，對(duì)供體的脊髓和受體的頭顱進(jìn)行低溫處理，降低神經(jīng)損傷的同時(shí)，保護(hù)供體的其他器官不因低溫的運(yùn)用而產(chǎn)生損傷。[3, 5, 10, 14]

3 頭顱移植的倫理問題

頭顱移植由于打破了公眾對(duì)自然環(huán)境解釋和分類的常規(guī)認(rèn)知，可能引起公眾恐慌、厭惡、不自然的情緒，由此激起公眾對(duì)器官移植的反感[15-16]。1954年，Joseph Murray成功進(jìn)行第一例腎臟移植，不少人認(rèn)為這一手術(shù)違反自然規(guī)則。在此之后的50余年中，相繼成功進(jìn)行了心臟移植、面部移植和手移植，公眾同樣有類似的負(fù)面認(rèn)知[18]，頭顱移植同樣具有相似的社會(huì)動(dòng)力學(xué)效應(yīng)。面部、手移植的反對(duì)者認(rèn)為，為進(jìn)行一項(xiàng)以改善功能而非挽救生命的手術(shù)，而承受后續(xù)抗排異治療的免疫抑制狀態(tài)不符合不傷害的倫理原則。而頭顱移植若應(yīng)用于如肌萎縮側(cè)索硬化癥等目前尚無其他療法的患者，將是挽救患者生命的手術(shù)。之前飽受爭(zhēng)議的腎臟移植、心臟移植等挽救患者生命的器官移植手術(shù)隨著近年來的廣泛開展，反對(duì)聲逐漸平息[17]。

HEAVEN和GEMINI SCF手術(shù)的療效尚不確切，有學(xué)者認(rèn)為，HEAVEN手術(shù)與其說是一種治療性的手術(shù)，更像延長(zhǎng)生命的一種方式。事實(shí)上，即使脊髓連接成功，患者仍需要服用大量的免疫抑制藥物，而藥物的效果無法保證[16]。

頭顱移植概念及手術(shù)方案的提出，是建立在作為意識(shí)載體的神經(jīng)系統(tǒng)與軀干新二元論觀點(diǎn)的基礎(chǔ)上。這種觀點(diǎn)認(rèn)為意識(shí)是由低級(jí)的神經(jīng)生物學(xué)過程介導(dǎo)而產(chǎn)生，意識(shí)之于大腦的神經(jīng)活動(dòng)就像消化之于胃的蠕動(dòng)。意識(shí)是完全由腦內(nèi)活動(dòng)介導(dǎo)的，幾乎和軀干沒有任何關(guān)系[18]，因此頭顱移植成功實(shí)施后，患者的意識(shí)能夠得到完整保留。然而，以António Damásio為代表的反對(duì)者則認(rèn)為，由于軀干與大腦有互相作用的生化和神經(jīng)環(huán)路連接，它們是不可分割的有機(jī)體，意識(shí)依附于整個(gè)大腦-軀干有機(jī)體，頭顱手術(shù)成功進(jìn)行后大腦和軀干是否能夠相互“兼容”有待進(jìn)一步檢驗(yàn)[18]。

頭顱移植還可能引起自我認(rèn)知的混亂?，F(xiàn)代認(rèn)知科學(xué)研究表明人類的認(rèn)知是嵌入式的，這意味著身體是人類本體認(rèn)知的重要組成部分。因此即使神經(jīng)重連可行，患者仍會(huì)面臨如何將新的軀體融入已形成的身體圖式(body schema)和身體意象(body image)等難題[16]，涉及個(gè)體認(rèn)知過程中對(duì)身體姿態(tài)的整體覺悟，及對(duì)自己身體相貌、體格、體能等方面的認(rèn)知。在既往異體臉部及手移植的案例中，也曾出現(xiàn)過類似的問題。患者接受移植后，在精神狀態(tài)上產(chǎn)生疑惑，最終引起精神問題[16]。

供體配子和基因的延續(xù)也是難以繞過的倫理問題。這點(diǎn)Canavaro醫(yī)生也曾提到，但他認(rèn)為，供體軀體上帶有配子不但不是實(shí)施頭顱移植的倫理阻礙，而是頭顱移植的好處之一：一旦移植成功，且受體開始考慮生殖時(shí)，供體及其父母能夠預(yù)期有他們基因背景的后代的出生[16]。雖然Canavaro醫(yī)生在面對(duì)頭顱移植倫理的質(zhì)疑而給出的回答[17]中認(rèn)為這是從死亡中衍生出生命的奇跡，但由此而產(chǎn)生的撫養(yǎng)權(quán)歸屬、各類民事法律關(guān)系等一系列倫理問題遠(yuǎn)未得到解答[17]。

頭顱移植后誘導(dǎo)產(chǎn)生的器官排異反應(yīng)可能對(duì)供體內(nèi)臟器官產(chǎn)生傷害[9]。若不是用于頭顱移植，這些器官本可以被安排給其他移植等候名單上的候選者，從而挽救生命。從經(jīng)濟(jì)學(xué)角度來看，器官仍是稀缺的醫(yī)療資源，需要進(jìn)行肝臟、腎臟、心臟移植的患者往往需要等待數(shù)月乃至數(shù)年才能獲取供體器官，有的甚至在等到供體前就因疾病惡化而死亡。而頭顱移植中使用的每具供體本可以供給10至15個(gè)等待單獨(dú)供體器官的患者[17]。

除此之外，進(jìn)一步進(jìn)行圍繞頭顱移植相關(guān)的前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)在倫理審批上尚存在挑戰(zhàn)。根據(jù)Robert White和Demikhov的前期實(shí)驗(yàn)，此類實(shí)驗(yàn)對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的傷害是致命的，而其所能得到的結(jié)果也通常是試驗(yàn)性質(zhì)的[1]。在一些國(guó)家，此類實(shí)驗(yàn)甚至無法通過動(dòng)物福利及倫理研究委員會(huì)的審查[16]。

4 新聞報(bào)道與評(píng)價(jià)

著名生命倫理學(xué)家Arthur Caplan在《福布斯》(Forbes)雜志撰文稱“該研究不僅在科學(xué)上行不通，在倫理上也說不過去?！盵19]

中國(guó)人體器官捐獻(xiàn)與移植委員會(huì)主任、原衛(wèi)生部副部長(zhǎng)黃潔夫認(rèn)為臨床頭顱移植違反了中國(guó)有關(guān)人體器官移植的法規(guī)，希望有關(guān)單位倫理委員會(huì)起到應(yīng)盡的責(zé)任。在接受采訪時(shí)他明確表示“中國(guó)絕對(duì)不允許這種臨床試驗(yàn)在中國(guó)進(jìn)行?！盵20]同時(shí)指出我國(guó)的器官移植事業(yè)剛走出一個(gè)低迷的階段，現(xiàn)在已經(jīng)被世界移植界贊譽(yù)為中國(guó)器官捐獻(xiàn)與移植的“中國(guó)模式”，我國(guó)公民身后捐獻(xiàn)器官成為唯一合法來源，肝、腎臟、心、肺與小腸移植技術(shù)已經(jīng)達(dá)到世界先進(jìn)水平?，F(xiàn)急需培養(yǎng)一大批德藝雙馨的移植醫(yī)生，推進(jìn)公民捐獻(xiàn)大愛精神，要靠無可爭(zhēng)辯的倫理學(xué)方式走近世界移植事業(yè)舞臺(tái)的中心。每一個(gè)移植醫(yī)生都應(yīng)該愛護(hù)國(guó)家的聲譽(yù)[20]。

2017年10月23日，世界神經(jīng)外科協(xié)會(huì)神經(jīng)理事會(huì)和榮譽(yù)主席關(guān)于頭顱移植問題發(fā)表聲明：“目前施行頭顱移植的技術(shù)有其可能，但這只是在人體頭顱必需的腦血管吻合基礎(chǔ)上建立腦血液循環(huán)，由于脊髓離斷后，頭與脊髓不能建立神經(jīng)聯(lián)系，人們?nèi)詻]有能力做到脊髓離斷后的神經(jīng)再生。因此頭顱移植在倫理學(xué)上不但不可接受，科學(xué)方面也毫無意義，從倫理觀點(diǎn)上，我們的醫(yī)務(wù)人員和手術(shù)操作必須考慮對(duì)患者有益，而不是引起媒體的關(guān)注，為此，任何個(gè)人和組織必須拒絕?！盵21]

5 展望

頭顱移植自概念提出、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)至今百年有余。雖然目前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)取得了一定進(jìn)展，人類頭顱移植的手術(shù)及圍術(shù)期治療方案也已提出，但不可否認(rèn)在人類中進(jìn)行頭顱移植手術(shù)尚缺乏可靠的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)論證。同時(shí)，頭顱移植亦牽涉意識(shí)、自我認(rèn)知等認(rèn)知科學(xué)上的不確定性。在倫理上，接受移植后患者的身份、法律、社會(huì)地位、供體配子及可能繁衍出的后代的法律社會(huì)問題，處于不同文化背景下公眾對(duì)頭顱移植的接受程度等一系列倫理問題亦有待進(jìn)一步討論。相信隨著對(duì)頭顱移植相關(guān)的手術(shù)方式、免疫抑制問題、脊髓融合、神經(jīng)修復(fù)、神經(jīng)康復(fù)等問題研究的深入，人類頭顱移植在技術(shù)上的問題能夠得到解答，但在此過程中，對(duì)頭顱移植相關(guān)倫理問題的進(jìn)一步探討也亟需進(jìn)行。