癲癇兒童基因檢測(cè)的倫理學(xué)問(wèn)題探索

楊永華，王榮花，郭 潔，劉小紅

(1西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科，陜西 西安 710061，yyhflower@126.com；2西安市長(zhǎng)安區(qū)醫(yī)院，陜西 西安 710100)

癲癇是兒童常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，以反復(fù)、不可預(yù)測(cè)的驚厥發(fā)作為特征。其發(fā)病率為4‰～8‰,一般人群終生出現(xiàn)驚厥發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)為3%。中國(guó)癲癇患者數(shù)量巨大，占全世界總癲癇患者數(shù)的1/5左右，其中2/3病例為兒童或起病于兒童期。目前已確定特定基因的突變是引起癲癇發(fā)生的重要原因，70%～80%的癲癇具有遺傳因素，數(shù)以百計(jì)的基因已被確定與癲癇綜合征相關(guān)[1]。數(shù)十年來(lái)，基因檢測(cè)結(jié)果已成為癲癇綜合征診斷的必要條件。二代測(cè)序技術(shù)(Next Generation Sequencing ，NGS)是近年來(lái)應(yīng)用最為廣泛的基因分析與測(cè)定方法，包括靶基因芯片、全外顯子測(cè)序(Whole Exome Sequencing，WES)，全基因組測(cè)序(Whole Genome Sequencing ，WGS)。與一代測(cè)序相比，NGS更便捷、迅速，檢測(cè)范圍更廣、敏感性更高。癲癇相關(guān)不同基因突變間的表型存在不同程度的表型重疊，應(yīng)用NGS能夠迅速確定引起疾病的基因突變，從而對(duì)治療選擇與預(yù)后產(chǎn)生重要影響。它具有發(fā)現(xiàn)致病突變的潛力，包括與癲癇綜合征相關(guān)的從頭、新發(fā)與家族突變，極大提高了癲癇遺傳學(xué)病因診斷的效率與準(zhǔn)確性，為癲癇兒童的精準(zhǔn)治療奠定了重要基礎(chǔ)[2-3]。盡管NGS技術(shù)的發(fā)展為癲癇兒童的診治提供了更好的手段，但目前在臨床實(shí)踐中仍存在諸多倫理問(wèn)題，如何科學(xué)合理地應(yīng)用NGS技術(shù)提高癲癇兒童的診治水平仍是一種挑戰(zhàn)。本文將分析目前癲癇兒童NGS檢測(cè)中存在的倫理問(wèn)題,包括基因檢測(cè)測(cè)指征把握不合適、知情同意不到位、結(jié)果解讀不合理及不重視患者基因隱私權(quán)等，并嘗試提出可行的解決策略。

1 癲癇兒童NGS存在的倫理問(wèn)題

1.1 基因檢測(cè)指征把握

兒童癲癇的診斷極其復(fù)雜，包括發(fā)作類型、癲癇綜合征與病因的診斷，需要由從事兒童癲癇診治的?？漆t(yī)生進(jìn)行診斷。目前我國(guó)仍缺乏專門從事兒童癲癇診治的專家及臨床遺傳學(xué)家，由于對(duì)兒童癲癇的遺傳學(xué)病學(xué)知識(shí)儲(chǔ)備嚴(yán)重不足，一方面有些醫(yī)生對(duì)具有某些遺傳基礎(chǔ)癲癇綜合征的識(shí)別上存在缺陷，忽視需行基因檢測(cè)以明確診斷、指導(dǎo)治療的病例，造成漏診、誤診，耽誤診治；另一方面有些醫(yī)生對(duì)很多癲癇病例不進(jìn)行分析與甄選，均動(dòng)員家屬行基因檢測(cè)，導(dǎo)致基因檢測(cè)的濫用。NGS的成本效益是臨床上實(shí)施基因檢測(cè)以提高診斷率的關(guān)鍵。Schofield等人比較了應(yīng)用靶基因芯片與WES的成本效益分析，確定與傳統(tǒng)檢測(cè)方法相比，靶基因芯片可將神經(jīng)肌肉疾病的診斷率從46%提高到75%，WES則提高到79%[4]。另有研究顯示，47.5%的患者在應(yīng)用WES診斷前至少進(jìn)行了4次基因檢測(cè)[5]。這對(duì)于患者及衛(wèi)生保健系統(tǒng)均造成一種不必要的負(fù)擔(dān)。加拿大醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)會(huì)認(rèn)為在有充分證據(jù)證明無(wú)其他臨床表現(xiàn)的非綜合征性孤獨(dú)癥、學(xué)習(xí)無(wú)能與神經(jīng)精神疾病的兒童或產(chǎn)前背景中應(yīng)使用基因組測(cè)序。目前已有指南指出在已知具有遺傳異質(zhì)性的特殊病例(如共濟(jì)失調(diào))或非特異性與無(wú)法解釋的臨床表現(xiàn)(如中重度智力低下)中用基因組測(cè)序可產(chǎn)生最高的確診率[6]。臨床醫(yī)生應(yīng)依據(jù)相關(guān)指南指導(dǎo)癲癇兒童基因檢測(cè)的適合時(shí)機(jī)與指征。

1.2 知情同意

知情同意既是倫理也是法律的要求。臨床上，知情同意要求必須告知患者疾病所有相關(guān)信息并具有理性地作出決定的自由與能力。在臨床基因?qū)W實(shí)踐中，知情同意需要考慮一些問(wèn)題。當(dāng)患者同意進(jìn)行基因檢測(cè)時(shí)需要何種程度的同意?；颊呖赡芤殉浞制诖A(yù)期結(jié)果，而事實(shí)上存在許多不可預(yù)測(cè)的其他變異發(fā)現(xiàn)。盡管這些信息無(wú)害，但患者可能并不期望這些遺傳資料被檢測(cè)到，因?yàn)榛驒z測(cè)結(jié)果可能揭示尷尬、難堪或使人非常難以接受的醫(yī)學(xué)信息。而且，檢驗(yàn)結(jié)果可能向受檢者顯示一些不完全確定、引起誤解與不必要憂慮的發(fā)現(xiàn)[7]。因此，行基因檢測(cè)前，就上述相關(guān)問(wèn)題應(yīng)對(duì)受檢者進(jìn)行充分告知并取得同意。目前，由于我國(guó)小兒神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生數(shù)量不足及經(jīng)驗(yàn)與精力有限，知情同意不到位的現(xiàn)象較為普遍，這為醫(yī)療糾紛的發(fā)生埋下了隱患。目前醫(yī)療環(huán)境下，在癲癇兒童基因檢測(cè)前如何進(jìn)行公開(kāi)、充分地告知，獲得患者自主的知情同意，特別是使患者或家屬達(dá)到理想預(yù)期仍然是一種巨大挑戰(zhàn)。國(guó)外指南建議父母親或監(jiān)護(hù)人應(yīng)被告知檢查的風(fēng)險(xiǎn)與益處，并獲得他們的允許，而且在較理想與適合情況下，還應(yīng)獲得兒童的同意[8]。也有研究者鼓勵(lì)年長(zhǎng)兒(大于8歲)或青少年參與到知情同意告知中[9]。

1.3 偶然發(fā)現(xiàn)與披露

因?yàn)榉肿釉\斷技術(shù)花費(fèi)下降及檢測(cè)效率與能力的提升，NGS將顯著增加偶然發(fā)現(xiàn)(在檢測(cè)開(kāi)始并未故意追求的預(yù)期的與非預(yù)期的結(jié)果)的頻率。在對(duì)1000名個(gè)體外顯子的隊(duì)列研究中，研究者從23個(gè)相關(guān)參與者的114個(gè)基因(醫(yī)學(xué)上可治療的相關(guān)疾病)確定了239個(gè)唯一、潛在致病的單核苷酸變異。外推這些實(shí)驗(yàn)，該研究做出結(jié)論：外顯子測(cè)序偶然發(fā)現(xiàn)揭示3.4%的歐洲家系患者與1.2%的非洲家系患者具有更高敏感性致病或很可能發(fā)生基因變異。顯而易見(jiàn)，不同研究間估計(jì)的偶然發(fā)現(xiàn)頻率具有差異，目前認(rèn)為基因檢測(cè)過(guò)程中出現(xiàn)偶然發(fā)現(xiàn)的概率大于2.5%[8]。當(dāng)醫(yī)生在基因檢測(cè)過(guò)程中收到偶然發(fā)現(xiàn)時(shí)，需要考慮向患者告知哪些相關(guān)問(wèn)題，在臨床實(shí)踐中是否公開(kāi)這種發(fā)現(xiàn)存在激烈的生物倫理學(xué)爭(zhēng)議。目前在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域已達(dá)成共識(shí)：具有臨床意義可治療的偶然發(fā)現(xiàn)應(yīng)當(dāng)反饋給患者。但是，哪種情況下與哪種變異滿足這些標(biāo)準(zhǔn)仍有待達(dá)成共識(shí)。在2015年美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)會(huì)更新的指南推薦：在知情同意過(guò)程中，醫(yī)生與患者討論并決定是否接受提供偶然發(fā)現(xiàn)信息，允許患者拒絕分析與最初檢測(cè)指征不相關(guān)基因的機(jī)會(huì)；但對(duì)于兒童，目前支持均需報(bào)道偶然發(fā)現(xiàn)，因?yàn)閮和瘻y(cè)序的這種結(jié)果可能是與一個(gè)或雙親健康都密切相關(guān)[8]。歐洲人類遺傳學(xué)會(huì)建議醫(yī)學(xué)可處理的變異應(yīng)該報(bào)告給家庭。與之相似，加拿大醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)會(huì)并不認(rèn)可故意詢問(wèn)偶然發(fā)現(xiàn)，但推薦報(bào)告確定兒童期起病、醫(yī)學(xué)上可處理的突變[6]。我國(guó)專家共識(shí)認(rèn)為臨床工作中偶然發(fā)現(xiàn)的披露應(yīng)該遵循病人利益原則，根據(jù)疾病類型和疾病發(fā)展等設(shè)定偶然發(fā)現(xiàn)最小清單；對(duì)于目前沒(méi)有任何干預(yù)措施的偶然發(fā)現(xiàn)，建議不披露或遵循被檢測(cè)者的意愿[10]。

1.4 基因隱私權(quán)與保密

隱私權(quán)受到各國(guó)法律與文化傳統(tǒng)的捍衛(wèi)，隨著社會(huì)發(fā)展，越來(lái)越多的人開(kāi)始重視在健康護(hù)理傳遞與健康科學(xué)研究中的信息隱私。但這些價(jià)值觀與目前基因研究相悖，基因研究?jī)A向于合作、資料共享及形成大范圍的研究網(wǎng)絡(luò)。共享研究資料能夠使基因范圍相關(guān)研究共享罕見(jiàn)發(fā)現(xiàn)，但這種實(shí)踐很難保證受試者信息隱私。遺傳系譜學(xué)公司(如23andme、Ancestry.com等)已聚焦于Y染色體多態(tài)性短串聯(lián)重覆序列且保留了大量與Y染色體單元相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)并通過(guò)基因分型與NGS提供消費(fèi)者遠(yuǎn)距離親戚的信息。尊重患者隱私、保護(hù)信息安全、公司商業(yè)利益和醫(yī)學(xué)共享效益之間存在沖突，如何平衡它們之間的關(guān)系仍存在著倫理困境。盡管醫(yī)患關(guān)系中的保密是不可侵犯的，但當(dāng)醫(yī)生了解患者遺傳信息結(jié)果存在倫理與法律問(wèn)題時(shí)，醫(yī)生可能需要通過(guò)警告來(lái)破壞保密。醫(yī)生是否有警告患者及其成員遺傳風(fēng)險(xiǎn)的義務(wù)以及如何警告是目前仍有爭(zhēng)議的倫理學(xué)問(wèn)題[6]。盡管美國(guó)目前尚無(wú)特定法律條文規(guī)定臨床醫(yī)生具有對(duì)有潛在危害的遺傳基因檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行警告的責(zé)任，但社會(huì)輿論普遍認(rèn)為醫(yī)生應(yīng)考慮慎重公開(kāi)患者可能危害社會(huì)的基因隱私信息。在2009年，美國(guó)社會(huì)人類基因推薦臨床醫(yī)生在檢測(cè)前后均告知潛在危害的結(jié)果，并鼓勵(lì)向有風(fēng)險(xiǎn)家屬公開(kāi)。但醫(yī)生告知家庭成員時(shí)需慎重，當(dāng)試圖鼓勵(lì)患者自愿公開(kāi)失敗，檢測(cè)結(jié)果很可能存在有害風(fēng)險(xiǎn)，并且傷害程度高，應(yīng)警告其他有風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體采取適當(dāng)干預(yù)[6]。兒童的基因檢測(cè)結(jié)果可能對(duì)父母或者其他家庭成員更有意義。在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候，衛(wèi)生保健提供者具有告知父母及兒童關(guān)于基因檢測(cè)結(jié)果潛在風(fēng)險(xiǎn)、鼓勵(lì)患者及家庭分享這些信息并向家族其他成員進(jìn)行結(jié)果解讀或建議他們進(jìn)行遺傳咨詢提供幫助的義務(wù)。此外，指南還推薦在基因檢測(cè)時(shí)，父母或監(jiān)護(hù)人應(yīng)當(dāng)被鼓勵(lì)在適合的年齡告訴其孩子的檢測(cè)結(jié)果。而且，在大多數(shù)情況下，建議父母或監(jiān)護(hù)人對(duì)于成熟的青少年要求知道基因檢測(cè)結(jié)果應(yīng)予以尊重[7]。

2 對(duì)策探討

2.1 制訂關(guān)于癲癇兒童基因檢測(cè)告知與結(jié)果解讀的相關(guān)指南

兒童的基因檢測(cè)與篩查已成常規(guī)項(xiàng)目。關(guān)于基因檢測(cè)與篩查逐漸增多的心理社會(huì)與臨床效應(yīng)的文獻(xiàn)將更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐。2013年美國(guó)兒科學(xué)會(huì)與美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳與基因組學(xué)會(huì)一起制定了關(guān)于兒童基因檢測(cè)與篩查過(guò)程中許多可能出現(xiàn)問(wèn)題的指南，該指南推薦提出是否提供檢測(cè)與篩選的決策應(yīng)以兒童的最大利益為指導(dǎo)，并建議基因測(cè)定最好在遺傳咨詢的背景下提供[7]。對(duì)于以上存在的倫理問(wèn)題如知情同意、結(jié)果解讀、隱私權(quán)、保密與警告等倫理問(wèn)題，最新的指南都有相關(guān)涉及。2018年，針對(duì)我國(guó)基因檢測(cè)實(shí)踐中的應(yīng)用現(xiàn)狀，草擬完成我國(guó)分子遺傳學(xué)基因檢測(cè)送檢和咨詢整體規(guī)范和倫理指導(dǎo)原則的中國(guó)專家共識(shí)[10]。此外，國(guó)外文獻(xiàn)提出開(kāi)發(fā)概念性、可復(fù)制的、基于說(shuō)明的告知與結(jié)果解讀的流程，使沒(méi)有遺傳學(xué)背景的臨床醫(yī)生對(duì)相對(duì)簡(jiǎn)單的病例進(jìn)行告知與結(jié)果解讀，而把復(fù)雜病例交給遺傳專家，從而可達(dá)到對(duì)患者進(jìn)行分流的目的。由臨床基因組資源資助的美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院建立了告知與結(jié)果解讀推薦工作組，并開(kāi)發(fā)了兩種說(shuō)明以促進(jìn)圍繞基因檢測(cè)知情同意與結(jié)果解讀的透明、概念化與可復(fù)制[11]。以上國(guó)內(nèi)外制訂的關(guān)于兒童基因檢測(cè)中倫理問(wèn)題的相關(guān)指南或?qū)＜夜沧R(shí)對(duì)于規(guī)范開(kāi)展兒童基因檢測(cè)，使兒童、家庭與社會(huì)受益均具有重要的指導(dǎo)意義，但對(duì)某些問(wèn)題仍存在爭(zhēng)議，且仍缺乏針對(duì)癲癇兒童規(guī)范和指導(dǎo)分子遺傳基因檢測(cè)送檢和檢測(cè)后咨詢解讀、信息披露的規(guī)定和指南。因此制訂針對(duì)癲癇兒童的基因檢測(cè)的技術(shù)與倫理指南，并將這些指南應(yīng)用于臨床實(shí)踐，將推動(dòng)癲癇兒童的規(guī)范診治與精準(zhǔn)治療。

2.2 加強(qiáng)對(duì)參與癲癇兒童遺傳咨詢?nèi)藛T資質(zhì)和能力的培養(yǎng)與監(jiān)管

目前國(guó)外很多醫(yī)院都有臨床遺傳學(xué)專家，負(fù)責(zé)癲癇兒童的臨床遺傳咨詢，指導(dǎo)基因檢測(cè)的實(shí)施。但隨著癲癇兒童基因檢測(cè)的廣泛開(kāi)展，癲癇遺傳專家無(wú)法參與所有的基因檢測(cè)的告知與結(jié)果解讀。我國(guó)很多醫(yī)院的癲癇兒童基因檢測(cè)的開(kāi)展主要由兒科醫(yī)生或者神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生完成。雖然這些醫(yī)生基本都具有遺傳學(xué)的基礎(chǔ)，但對(duì)兒童癲癇遺傳學(xué)仍缺乏深入的了解與掌握。指南推薦基因組學(xué)相關(guān)知識(shí)應(yīng)整合至臨床醫(yī)生所需基本理論系統(tǒng)中，并明確規(guī)定基因檢測(cè)僅能由在遺傳學(xué)方面進(jìn)行了特殊培訓(xùn)的臨床醫(yī)生開(kāi)立。在預(yù)定基因檢測(cè)時(shí)，兒科醫(yī)生還需要進(jìn)行臨床基因?qū)W能力的評(píng)估，認(rèn)識(shí)基因檢測(cè)方法的適應(yīng)證、優(yōu)點(diǎn)、局限性、結(jié)果解讀及對(duì)家庭成員一系列檢測(cè)的策略[12]。因此，在我國(guó)培養(yǎng)兒童癲癇遺傳學(xué)專家及對(duì)其他從事兒童癲癇診治的醫(yī)生進(jìn)行培訓(xùn)十分必要。通過(guò)培訓(xùn)使他們掌握兒童癲癇遺傳學(xué)基本知識(shí)與兒童癲癇基因檢測(cè)的最新指南，充分把握適應(yīng)證、知情同意告知，對(duì)回報(bào)結(jié)果進(jìn)行合理解讀并提出合理意見(jiàn)與建議。而且應(yīng)對(duì)從事癲癇兒童遺傳檢測(cè)咨詢的醫(yī)生資質(zhì)與能力進(jìn)行定期考核與監(jiān)管。

2.3 開(kāi)設(shè)“兒童癲癇遺傳咨詢”門診

兒童癲癇的診治需要影像、小兒神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科、神經(jīng)電生理、遺傳學(xué)等多學(xué)科的協(xié)作。在具有一定實(shí)力的三甲醫(yī)院建立“兒童癲癇中心”對(duì)于多學(xué)科的協(xié)作、兒童癲癇病例的綜合診治具有重要意義?；凇皟和d癇中心”的平臺(tái)，開(kāi)設(shè)專門的“兒童遺傳咨詢”，由兒童癲癇遺傳學(xué)專家把握癲癇兒童行基因檢測(cè)的指征并選擇適宜的基因檢測(cè)技術(shù)，檢測(cè)前對(duì)患者進(jìn)行專業(yè)的知情同意告知，在檢測(cè)后對(duì)結(jié)果進(jìn)行合理解讀并提出中肯的建議，這將極大保證癲癇兒童基因檢測(cè)的質(zhì)量，從而為癲癇兒童的臨床診治提供有力的遺傳學(xué)依據(jù)，使患者受益。

近十年來(lái)，基因檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展及成本的降低，NGS技術(shù)應(yīng)用越來(lái)越普遍，已成為癲癇兒童遺傳學(xué)病因診斷的重要方法。但隨著基因檢測(cè)數(shù)量的顯著增加，所面臨的倫理問(wèn)題愈發(fā)突出，通過(guò)制訂相關(guān)指南、加強(qiáng)相關(guān)醫(yī)務(wù)工作者資質(zhì)與能力的培養(yǎng)與監(jiān)管、開(kāi)設(shè) “兒童癲癇遺傳咨詢”門診等策略可能有助于提高從事癲癇診治的臨床醫(yī)生對(duì)基因檢測(cè)相關(guān)倫理知識(shí)的重視與掌握，并積極踐行解決辦法，為患者提供高質(zhì)量的遺傳咨詢服務(wù)，提高癲癇兒童的診治水平。