美國FDA《臨床研究監(jiān)督–基于風(fēng)險的監(jiān)管方法》指導(dǎo)原則研究及其對我國的啟示

陳福軍 孟令慧 李非

1 遼寧省藥械審評與監(jiān)測中心 （遼寧 沈陽 110003）

2 沈陽醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院 （遼寧 沈陽 110002）

內(nèi)容提要： 美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布的《臨床研究監(jiān)督－基于風(fēng)險的監(jiān)管方法》中對醫(yī)療器械臨床研究采取基于風(fēng)險的監(jiān)管制度，監(jiān)管方法主要有現(xiàn)場監(jiān)管和集中監(jiān)管兩類，監(jiān)管流程主要包括確定待監(jiān)管的關(guān)鍵數(shù)據(jù)和過程、風(fēng)險評估和制定監(jiān)管計劃。文章采用文獻(xiàn)分析法，以《臨床研究監(jiān)督－基于風(fēng)險的監(jiān)管方法》內(nèi)容為主線，重點分析該指南針對醫(yī)療器械臨床研究監(jiān)督管理的相關(guān)政策和法規(guī)的指導(dǎo)，嘗試分析FDA對醫(yī)療器械臨床研究監(jiān)管的立法思路，為我國醫(yī)療器械臨床研究監(jiān)管制度的建立和完善提供參考和借鑒。

目前，美國的醫(yī)藥科技與經(jīng)濟處于國際領(lǐng)先水平，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）對藥品的監(jiān)督管理在國際上亦具有先進(jìn)性和權(quán)威性。因此，2013年FDA發(fā)布的《臨床研究監(jiān)督－基于風(fēng)險的監(jiān)管方法》[1]成為了當(dāng)今國際上對醫(yī)療器械臨床研究監(jiān)管質(zhì)量控制管理的一個重要參考標(biāo)準(zhǔn)。同時，該指南也標(biāo)志著以美國為首的發(fā)達(dá)國家開始對于醫(yī)療器械臨床研究監(jiān)管轉(zhuǎn)向了集中監(jiān)管，這對于確保受試者權(quán)益受到保護(hù)，研究數(shù)據(jù)的質(zhì)量和完整性，以及整個醫(yī)療器械研究領(lǐng)域中臨床研究監(jiān)管都具有重要意義，將會打開醫(yī)療器械臨床研究監(jiān)管的新局面[2]。

近年來，我國臨床研究申報數(shù)量逐年增加，申報批準(zhǔn)進(jìn)入臨床研究的醫(yī)療器械的應(yīng)用范圍既涵蓋了我國疾病譜中占重要位置的常見疾病和多發(fā)疾病，也包括了一些社會影響度高的罕見性疾病[3]。同時，中國參與的國際臨床研究的項目也越來越多，市場潛力巨大，未來必將在全球醫(yī)療器械研發(fā)中發(fā)揮更大的作用[4,5]。目前，我國政策上積極鼓勵醫(yī)療器械研發(fā)，相關(guān)法律法規(guī)也在逐步完善，隨著我國臨床研究數(shù)量的增加以及國際上對我國臨床研究結(jié)果的認(rèn)可，如何更有效地采用質(zhì)量風(fēng)險管理方法來監(jiān)管臨床研究也已經(jīng)成為擺在監(jiān)管者面前最嚴(yán)峻的考驗，這對我國臨床研究的發(fā)展既是機遇又是挑戰(zhàn)[6,7]。

1.FDA《臨床研究監(jiān)督–基于風(fēng)險的監(jiān)管方法》概述

《臨床研究監(jiān)督－基于風(fēng)險的監(jiān)管方法》是由FDA的藥品評價與研究中心起草的，它代表著FDA目前對于臨床研究監(jiān)督管理的基本觀點和看法，是針對臨床研究過程中某些問題給出的建議，無法律約束力。為了人類受試者的安全權(quán)益和進(jìn)行高質(zhì)量的研究，F(xiàn)DA要求臨床研究的申辦方對臨床研究進(jìn)行有效監(jiān)督[8]。FDA會對臨床研究的研究者、申辦方、CRO以及機構(gòu)審查委員會進(jìn)行現(xiàn)場視查，以評估臨床研究中對受試者權(quán)益和安全的保護(hù)，并對醫(yī)療器械上市前批準(zhǔn)申請中提交的數(shù)據(jù)進(jìn)行驗證。但是，F(xiàn)DA不可能對其管轄的相關(guān)臨床研究的每一部分實驗進(jìn)行現(xiàn)場視查。因此，由申辦方對臨床研究進(jìn)行有效監(jiān)管，對受試者權(quán)益保護(hù)及進(jìn)行高質(zhì)量的臨床研究起著關(guān)鍵作用。鑒于以上綜合因素的考慮，F(xiàn)DA頒布了該指南，對醫(yī)療器械臨床研究監(jiān)督的首要質(zhì)量風(fēng)險管理方法進(jìn)行闡述。

1.1 現(xiàn)場監(jiān)管

現(xiàn)場監(jiān)管是在進(jìn)行臨床研究的研究中心，由申辦方人員或代表親自進(jìn)行的評價?，F(xiàn)場監(jiān)管可以識別數(shù)據(jù)輸入錯誤、原記錄或CRF中的缺失數(shù)據(jù)；提供研究文件存在的保證；評估該中心研究人員對方案和所需流程的熟悉程度；并評估醫(yī)療器械和樣品管理情況；現(xiàn)場監(jiān)管還能讓監(jiān)管方評估到臨床研究在某機構(gòu)總體進(jìn)行的質(zhì)量。

1.2 集中監(jiān)管

集中監(jiān)管是由申辦方或其委托代表（如：數(shù)據(jù)管理人員、統(tǒng)計師、臨床監(jiān)管員）在臨床研究機構(gòu)之外的地方進(jìn)行的遠(yuǎn)程評價。集中監(jiān)管程序可以擁有部分現(xiàn)場監(jiān)管所具有的能力，此外還包含一些其他功能。如果申辦方在很大程度上依賴于集中監(jiān)管，F(xiàn)DA仍舊建議在臨床研究中，特別是在用于支持醫(yī)療器械產(chǎn)品上市申請的臨床研究中，對每一個臨床檢驗機構(gòu)進(jìn)行至少一次現(xiàn)場監(jiān)管，這種監(jiān)管最好能在臨床研究開展的早期進(jìn)行，以對相應(yīng)機構(gòu)提供的數(shù)據(jù)和原始記錄控制進(jìn)行評估[9]。

2.基于風(fēng)險的監(jiān)管

對于每項臨床研究而言，單一的監(jiān)管方法是不適當(dāng)?shù)?，F(xiàn)DA建議每一申辦者均應(yīng)設(shè)計對特定人類受試者保護(hù)和試驗數(shù)據(jù)完整性風(fēng)險量身制作的監(jiān)管計劃。通常情況下，這種基于風(fēng)險的計劃將包括集中監(jiān)管和現(xiàn)場監(jiān)管實踐的組合。

2.1 確定待監(jiān)管的關(guān)鍵數(shù)據(jù)和過程

申辦者應(yīng)該前瞻性地識別關(guān)鍵數(shù)據(jù)和過程再進(jìn)行風(fēng)險評估，以確定和了解可能影響關(guān)鍵數(shù)據(jù)收集或關(guān)鍵過程執(zhí)行的風(fēng)險，然后制定監(jiān)管計劃，重點關(guān)注對關(guān)鍵數(shù)據(jù)和過程重要和可能的風(fēng)險[10]。這些數(shù)據(jù)和過程如果不準(zhǔn)確，不執(zhí)行或執(zhí)行不正確，將威脅到人類受試者的安全或研究結(jié)果的完整性。

2.2 風(fēng)險評估

風(fēng)險評估通常包括識別風(fēng)險、分析風(fēng)險，然后確定是否需要通過實施控制措施來改變風(fēng)險。本指南中建議制定監(jiān)管計劃的風(fēng)險評估也可以用于在臨床研究或開發(fā)期間風(fēng)險管理的工作。在制定臨床研究監(jiān)查計劃時，無論是采取現(xiàn)場監(jiān)查方法還是集中監(jiān)查方法，都應(yīng)當(dāng)充分說明各種監(jiān)查活動是如何記錄的。關(guān)于監(jiān)查方法應(yīng)該包含的描述內(nèi)容，應(yīng)包括：每種監(jiān)查方法都應(yīng)對臨床研究中如何監(jiān)管主要試驗風(fēng)險數(shù)據(jù)和確保重要數(shù)據(jù)有效性進(jìn)行描述；設(shè)計監(jiān)查活動的時間點、頻率和強度的標(biāo)準(zhǔn)；每種臨床研究中采用的監(jiān)查方法是否有特別要求；明確描述對某特定研究者的監(jiān)查計劃的執(zhí)行或結(jié)果。

2.3 監(jiān)管計劃

監(jiān)管計劃應(yīng)當(dāng)重點關(guān)注風(fēng)險評價的關(guān)鍵數(shù)據(jù)和過程。對于每項臨床研究，申辦者應(yīng)制定符合該試驗的監(jiān)管計劃。監(jiān)管計劃應(yīng)包括對研究目標(biāo)、關(guān)鍵數(shù)據(jù)和研究程序的簡要描述，還有臨床常規(guī)方面需要對研究中心工作人員進(jìn)行培訓(xùn)的數(shù)據(jù)和程序。已采取、待采取或建議采取的任何措施，負(fù)責(zé)完成措施的人員和預(yù)期完成日期監(jiān)管記錄應(yīng)包括足夠的詳細(xì)資料，以便核查是否嚴(yán)格執(zhí)行監(jiān)管計劃，還應(yīng)該及時向適當(dāng)?shù)墓芾聿块T提供監(jiān)管記錄，以便進(jìn)行審查和跟進(jìn)。

3.對我國醫(yī)療器械臨床研究質(zhì)量控制的意義

FDA倡導(dǎo)“風(fēng)險監(jiān)管”，對臨床研究監(jiān)查方面出臺的新的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和工作規(guī)范，是為了保證臨床研究質(zhì)量，優(yōu)化醫(yī)療器械臨床研究監(jiān)查模式，其必然會對臨床研究行業(yè)產(chǎn)生巨大的影響。以往，我國醫(yī)療器械臨床研究的監(jiān)管面臨著注冊程序繁雜、審批過程過于漫長的弊端，已經(jīng)不適應(yīng)目前日益激烈的國內(nèi)、國際競爭與人民群眾日益增長的相關(guān)需求，阻礙了醫(yī)療器械行業(yè)創(chuàng)新和發(fā)展[11]。針對我國臨床試驗質(zhì)量控制存在的主要問題，對我國臨床試驗質(zhì)量控制監(jiān)管模式提出相關(guān)建議，致力于在保障安全性的同時，以科學(xué)監(jiān)管手段提高審批效率降低企業(yè)的合規(guī)成本，在對醫(yī)療器械臨床應(yīng)用情況進(jìn)行收集分析的基礎(chǔ)上不斷對監(jiān)管手段的效率、必要性進(jìn)行探討，加大對臨床試驗有效監(jiān)查的力度，更多地重視倫理問題，以更好地保障臨床試驗的質(zhì)量，促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)持續(xù)健康發(fā)展[12]。