淺談新規(guī)下第二類醫(yī)療器械延續(xù)注冊(cè)技術(shù)審評(píng)要求

遲戈 王亞南 石莉

1 遼寧省藥械審評(píng)與監(jiān)測(cè)中心 （遼寧 沈陽(yáng) 110036）2 遼寧省醫(yī)療器械檢驗(yàn)檢測(cè)院 （遼寧 沈陽(yáng) 110179）

為貫徹新法規(guī)要求，借鑒全國(guó)各省市對(duì)境內(nèi)二類醫(yī)療器械延續(xù)注冊(cè)技術(shù)審評(píng)的經(jīng)驗(yàn)，擬定《第二類醫(yī)療器械延續(xù)注冊(cè)技術(shù)審評(píng)調(diào)研》問(wèn)卷，面向全國(guó)省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械注冊(cè)處發(fā)放問(wèn)卷，共收回15份有效問(wèn)卷，對(duì)調(diào)研問(wèn)卷的分析匯總，探討更為合理的二類醫(yī)療器械延續(xù)注冊(cè)技術(shù)審評(píng)要求，利于全國(guó)統(tǒng)一執(zhí)行尺度，同時(shí)也方便注冊(cè)人申報(bào)注冊(cè)。

1.問(wèn)卷內(nèi)容及結(jié)果

1.1 關(guān)于強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)修訂或新發(fā)布的實(shí)際做法

（1）必須提交有資質(zhì)的器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告，依據(jù)強(qiáng)制標(biāo)準(zhǔn)修改產(chǎn)品技術(shù)要求的對(duì)應(yīng)項(xiàng)，延續(xù)注冊(cè)時(shí)直接更改前述內(nèi)容，不必另申請(qǐng)?jiān)S可事項(xiàng)注冊(cè)變更。（10份問(wèn)卷結(jié)果。）

（2）可以提交自測(cè)報(bào)告或者委托檢驗(yàn)報(bào)告，并可依據(jù)強(qiáng)制標(biāo)準(zhǔn)修改產(chǎn)品技術(shù)要求的對(duì)應(yīng)項(xiàng)，延續(xù)注冊(cè)時(shí)可直接更改前述內(nèi)容。（4份問(wèn)卷結(jié)果。）

（3）必須提交檢驗(yàn)報(bào)告，但可以提交自測(cè)報(bào)告或者委托檢驗(yàn)報(bào)告。如提交自測(cè)報(bào)告或者委托檢驗(yàn)報(bào)告（非注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告），不得依據(jù)強(qiáng)制標(biāo)準(zhǔn)修改產(chǎn)品技術(shù)要求的對(duì)應(yīng)項(xiàng)。（1份問(wèn)卷結(jié)果。）

1.2 關(guān)于推薦性標(biāo)準(zhǔn)修訂或新發(fā)布的實(shí)際做法

（1）注冊(cè)人在延續(xù)注冊(cè)時(shí)必須執(zhí)行新版的推薦性標(biāo)準(zhǔn)，需提供經(jīng)批準(zhǔn)的注冊(cè)變更文件。（1份問(wèn)卷結(jié)果。）

（2）注冊(cè)人在延續(xù)注冊(cè)時(shí)必須執(zhí)行新版的推薦性標(biāo)準(zhǔn)，需能夠證明產(chǎn)品未發(fā)生實(shí)質(zhì)改變和并提交符合新的推薦標(biāo)準(zhǔn)的有資質(zhì)檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告。延續(xù)注冊(cè)時(shí)直接修改技術(shù)要求，不必另申請(qǐng)?jiān)S可事項(xiàng)注冊(cè)變更。（3份問(wèn)卷結(jié)果。）

（3）注冊(cè)人在延續(xù)注冊(cè)時(shí)不必執(zhí)行新版的推薦性標(biāo)準(zhǔn)，即使原推標(biāo)已作廢。（2份問(wèn)卷結(jié)果。）

（4）視情況而定，如果推薦性標(biāo)準(zhǔn)修改的項(xiàng)目?jī)?nèi)容與產(chǎn)品技術(shù)要求引用的原內(nèi)容恰好對(duì)應(yīng)，且推標(biāo)的對(duì)應(yīng)內(nèi)容修改后相當(dāng)于提高標(biāo)準(zhǔn)或者原內(nèi)容作廢的，必須執(zhí)行新版的推薦性標(biāo)準(zhǔn)；否則，不必執(zhí)行（相當(dāng)于推標(biāo)雖修改，但未涉及產(chǎn)品技術(shù)要求引用的對(duì)應(yīng)內(nèi)容或修改的對(duì)應(yīng)內(nèi)容低于原標(biāo)準(zhǔn)）。（6份問(wèn)卷結(jié)果。）

（5）注冊(cè)人可以自愿執(zhí)行，需能夠證明產(chǎn)品未發(fā)生實(shí)質(zhì)改變和并提交符合新的推薦標(biāo)準(zhǔn)的有資質(zhì)檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告。延續(xù)注冊(cè)時(shí)直接修改技術(shù)要求，不必另申請(qǐng)?jiān)S可事項(xiàng)注冊(cè)變更。（2份問(wèn)卷結(jié)果。）

（6）注冊(cè)人可以自愿執(zhí)行，需能夠證明產(chǎn)品未發(fā)生實(shí)質(zhì)改變,并提交符合新的推薦標(biāo)準(zhǔn)的證明資料（非注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告），延續(xù)注冊(cè)時(shí)直接修改技術(shù)要求，不必另申請(qǐng)?jiān)S可事項(xiàng)注冊(cè)變更。（1份問(wèn)卷結(jié)果。）

1.3 延續(xù)注冊(cè)是否允許對(duì)原注冊(cè)審批內(nèi)容進(jìn)行糾錯(cuò)

不允許進(jìn)行糾錯(cuò)的問(wèn)卷有2份，其余13份問(wèn)卷均允許對(duì)原注冊(cè)審批內(nèi)容進(jìn)行糾錯(cuò)，可糾錯(cuò)的內(nèi)容很廣，除包括一些筆誤如注冊(cè)證中漢字、標(biāo)點(diǎn)符號(hào)等書寫筆誤；注冊(cè)證中語(yǔ)言文字表述不規(guī)范；說(shuō)明書中漢字、標(biāo)點(diǎn)符號(hào)等書寫筆誤；說(shuō)明書中語(yǔ)言文字表述不規(guī)范；還可包括原審批錯(cuò)誤，如結(jié)構(gòu)組成錯(cuò)誤或漏項(xiàng)，適用范圍不準(zhǔn)確等明顯邏輯錯(cuò)誤等情況。

1.4 注冊(cè)證有效期內(nèi)產(chǎn)品性能分析報(bào)告如何審查

（1）僅形式審查，有需描述的項(xiàng)目?jī)?nèi)容完整，不需對(duì)真實(shí)性進(jìn)行確認(rèn)。（7份問(wèn)卷結(jié)果。）

（2）對(duì)產(chǎn)品性能分析報(bào)告中的不良事件的真實(shí)性需確認(rèn)，需提供省級(jí)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)出具的不良事件檢索數(shù)據(jù)。（6份問(wèn)卷結(jié)果。）

（3）產(chǎn)品性能分析報(bào)告中召回情況、監(jiān)督檢驗(yàn)情況的真實(shí)性需確認(rèn)。（2份問(wèn)卷結(jié)果。）

1.5 過(guò)渡期說(shuō)明書及最小銷售單元標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿的審查方式

（1）僅針對(duì)新的《醫(yī)療器械說(shuō)明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》與原《醫(yī)療器械說(shuō)明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)管理規(guī)定》差異項(xiàng)進(jìn)行審評(píng)，如“對(duì)于說(shuō)法改變的項(xiàng)目，要符合新規(guī)定，如‘注冊(cè)人’”、“說(shuō)明書一般應(yīng)當(dāng)包括……的新增項(xiàng)目”。（5份問(wèn)卷結(jié)果。）

（2）按《醫(yī)療器械說(shuō)明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》重新審查。（10份問(wèn)卷結(jié)果。）

2.討論和分析

通過(guò)調(diào)查問(wèn)卷的結(jié)果來(lái)看，以上5個(gè)常見(jiàn)問(wèn)題，各省的執(zhí)行方法并不完全一致，這并不意味著哪個(gè)省執(zhí)行有問(wèn)題，而是由于法規(guī)中對(duì)延續(xù)注冊(cè)的要求很寬泛，因此其理解和具體執(zhí)行的時(shí)候就容易出現(xiàn)不一致的情況，建議關(guān)于延續(xù)注冊(cè)這幾個(gè)常見(jiàn)的問(wèn)題，出臺(tái)一個(gè)規(guī)范文件或者指導(dǎo)原則，統(tǒng)一延續(xù)注冊(cè)的技術(shù)審評(píng)尺度。

2.1 關(guān)于強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)修訂或新發(fā)布做法的建議

建議必須提交有資質(zhì)的器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告，依據(jù)強(qiáng)制標(biāo)準(zhǔn)修改產(chǎn)品技術(shù)要求的對(duì)應(yīng)項(xiàng)，延續(xù)注冊(cè)時(shí)直接更改前述內(nèi)容，不必另申請(qǐng)?jiān)S可事項(xiàng)注冊(cè)變更。

理由是依據(jù)食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于執(zhí)行醫(yī)療器械和體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法有關(guān)問(wèn)題的通知（食藥監(jiān)械管[2015]247號(hào)），“延續(xù)注冊(cè)時(shí)，企業(yè)在產(chǎn)品不變的情況下，為適應(yīng)強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)變化而修改產(chǎn)品技術(shù)要求和注冊(cè)證載明的其他許可事項(xiàng)（如性能結(jié)構(gòu)組成等）的情形，可以按照延續(xù)注冊(cè)提交申請(qǐng)，但應(yīng)提交由醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的符合強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)的檢驗(yàn)報(bào)告?！辈糠秩藛T強(qiáng)調(diào)這句話中的“可以”二字，他們認(rèn)為是可以這么做，不是強(qiáng)制這么做，所以認(rèn)為仍然可以按照《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（2014年43號(hào)）中的要求提交自測(cè)報(bào)告即可。但是事實(shí)上，食藥監(jiān)械管[2015]247號(hào)就是對(duì)2014年43號(hào)以及注冊(cè)管理辦法的一個(gè)補(bǔ)充文件，就是想解決，強(qiáng)制標(biāo)準(zhǔn)變化原本屬于技術(shù)要求變化應(yīng)該進(jìn)行變更注冊(cè)，怎么實(shí)現(xiàn)延續(xù)注冊(cè)就能完成強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)變更的問(wèn)題，實(shí)現(xiàn)條例要求的延續(xù)注冊(cè)時(shí)產(chǎn)品必須達(dá)到新修訂強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)要求?！翱梢浴钡牧硗庖粋€(gè)途徑應(yīng)該是變更注冊(cè)而不是提交自測(cè)報(bào)告。

2.2 關(guān)于推薦性標(biāo)準(zhǔn)修訂或新發(fā)布做法的建議

針對(duì)原技術(shù)要求中已引用的推薦標(biāo)準(zhǔn)有修訂和更新情況，建議該推薦標(biāo)準(zhǔn)的執(zhí)行方式應(yīng)參照強(qiáng)制標(biāo)準(zhǔn)來(lái)執(zhí)行。理由是醫(yī)療器械注冊(cè)管理法規(guī)解讀之五“企業(yè)在產(chǎn)品技術(shù)要求中引用了推薦性標(biāo)準(zhǔn)的性能指標(biāo)和檢驗(yàn)方法，即企業(yè)把推薦性標(biāo)準(zhǔn)作為本企業(yè)承諾的技術(shù)要求，則其上市的醫(yī)療器械必須符合產(chǎn)品技術(shù)要求及引用的推薦性標(biāo)準(zhǔn)的要求?！?另外《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》中指出“如醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求中的內(nèi)容引用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或中國(guó)藥典，應(yīng)保證其有效性，并注明相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的編號(hào)和年號(hào)以及中國(guó)藥典的版本號(hào)?！睋Q句話說(shuō)，企業(yè)一旦技術(shù)要求中引用了推薦標(biāo)準(zhǔn)，則必須要符合推薦標(biāo)準(zhǔn)的要求，應(yīng)于強(qiáng)制標(biāo)準(zhǔn)具體同等效力，而且執(zhí)行的技術(shù)要求中引用標(biāo)準(zhǔn)必須為有效版本。

針對(duì)原技術(shù)要求中未引用的推薦標(biāo)準(zhǔn)有新發(fā)布的情況，建議注冊(cè)人可以自愿執(zhí)行，如果注冊(cè)人想執(zhí)行推薦性標(biāo)準(zhǔn)，執(zhí)行方式等同強(qiáng)制標(biāo)準(zhǔn)，需能夠證明產(chǎn)品未發(fā)生實(shí)質(zhì)改變和并提交符合新的推薦標(biāo)準(zhǔn)的有資質(zhì)檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告。延續(xù)注冊(cè)時(shí)直接修改技術(shù)要求，不必另申請(qǐng)?jiān)S可事項(xiàng)注冊(cè)變更。如果注冊(cè)人不想執(zhí)行該標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)不強(qiáng)制執(zhí)行。

2.3 延續(xù)注冊(cè)是否允許對(duì)原注冊(cè)審批內(nèi)容進(jìn)行糾錯(cuò)的建議

企業(yè)可以提供資料證明為原注冊(cè)審批內(nèi)容存在錯(cuò)誤時(shí)，建議可以進(jìn)行糾錯(cuò)。

理由為《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》第四十九條“已注冊(cè)的第二類、第三類醫(yī)療器械，醫(yī)療器械注冊(cè)證及其附件載明的內(nèi)容發(fā)生變化，注冊(cè)人應(yīng)當(dāng)向原注冊(cè)部門申請(qǐng)注冊(cè)變更，并按照相關(guān)要求提交申報(bào)資料?！焙芏嗳死斫庵灰?cè)證及附件內(nèi)容發(fā)生變化，哪怕只是文字變化，從注冊(cè)管理辦法理解應(yīng)該進(jìn)行變更注冊(cè)。但是，《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》對(duì)變更的要求是這樣的，“已注冊(cè)的第二類、第三類醫(yī)療器械產(chǎn)品，其設(shè)計(jì)、原材料、生產(chǎn)工藝、適用范圍、使用方法等發(fā)生實(shí)質(zhì)性變化，有可能影響該醫(yī)療器械安全、有效的，注冊(cè)人應(yīng)當(dāng)向原注冊(cè)部門申請(qǐng)辦理變更注冊(cè)手續(xù)”，所以產(chǎn)品無(wú)實(shí)質(zhì)變化的情況，尤其是糾錯(cuò)，是不用進(jìn)行變更注冊(cè)的，因此可以制定除變更注冊(cè)之外的糾錯(cuò)程序，或者可以在延續(xù)注冊(cè)時(shí)進(jìn)行修改。

2.4 注冊(cè)證有效期內(nèi)產(chǎn)品性能分析報(bào)告如何審查的建議

建議僅形式審查，有需描述的項(xiàng)目?jī)?nèi)容完整，不需對(duì)真實(shí)性進(jìn)行確認(rèn)。因?yàn)閳?bào)告中的內(nèi)容即使進(jìn)行真實(shí)性確認(rèn)，其結(jié)果也無(wú)法對(duì)延續(xù)注冊(cè)的結(jié)果造成影響，因?yàn)椴挥柩永m(xù)注冊(cè)的條件，僅為固定的那三條。

2.5 過(guò)渡期說(shuō)明書及最小銷售單元標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿的審查方式的建議

建議按《醫(yī)療器械說(shuō)明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》重新審查。理由是食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于實(shí)施《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》和《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》有關(guān)事項(xiàng)的通知 食藥監(jiān)械管（[2014]144號(hào)）中明確指出，延續(xù)注冊(cè)時(shí)，注冊(cè)人應(yīng)當(dāng)依據(jù)《醫(yī)療器械說(shuō)明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》編寫說(shuō)明書和標(biāo)簽。

2.6 其他

除上述5個(gè)常見(jiàn)問(wèn)題外，關(guān)于申請(qǐng)延續(xù)注冊(cè)的時(shí)間理解存在不一致的情況，有的認(rèn)為申請(qǐng)時(shí)間應(yīng)為正式受理時(shí)間，有的認(rèn)為是受理部門接收資料的時(shí)間，有的則認(rèn)為是企業(yè)提出申請(qǐng)或者到原注冊(cè)部門咨詢過(guò)申請(qǐng)事項(xiàng)的時(shí)間。針對(duì)這個(gè)問(wèn)題10份問(wèn)卷均以正式受理時(shí)間的時(shí)間為截點(diǎn)，因此，建議“申請(qǐng)時(shí)間的截點(diǎn)”以正式受理時(shí)間為截點(diǎn)，這樣生產(chǎn)企業(yè)在申請(qǐng)注冊(cè)時(shí)也要考慮受理階段的接收、補(bǔ)正時(shí)間，做好提前6個(gè)月的準(zhǔn)備。對(duì)于延續(xù)注冊(cè)是否有簡(jiǎn)化流程，目前回收問(wèn)卷中僅有兩個(gè)省采取了簡(jiǎn)化流程，其中一個(gè)是技術(shù)審評(píng)中心的結(jié)論代替行政審批結(jié)論，另外一份是技術(shù)審評(píng)結(jié)束后，不再轉(zhuǎn)至行政審批處室，由技術(shù)審評(píng)主管局長(zhǎng)或行政審批主管局長(zhǎng)直接審批。