老年晚期非小細胞肺癌患者人群治療策略

秦全紅，章明放

(天津市第一中心醫(yī)院病理科 天津300192)

0 引 言

肺癌是惡性程度高預后差的腫瘤之一，據 2015年 WHO統(tǒng)計，肺癌死亡率居第 5位，全世界死亡人數(shù)達 170萬。年齡是罹患肺癌風險增加的因素，老年肺癌患者也在不斷增加，反映了人口老齡化的全球增長趨勢。雖然老年肺癌患者也可采用標準治療方式，但是只有少數(shù)的臨床試驗是針對老年患者的，因此還沒有對該類患者人群肺癌的治療進行適當評估。一些臨床試驗顯示老年患者人群肺癌的治療采用標準治療方式不良事件發(fā)生率高且療效差，相反，其他藥物被報道在老年和年輕患者中均獲得良好的抗腫瘤效果。但是大多數(shù)臨床試驗排除了身體狀況較差的老年患者[1]。近年來，晚期肺癌的藥物治療發(fā)展迅速，與傳統(tǒng)的細胞毒性藥物相比，分子靶向藥物和免疫檢查點抑制劑由于相對輕微的不良事件被認為更適合生物標記物明確的老年肺癌患者[2]。本文討論老年晚期非小細胞肺癌藥物治療的現(xiàn)狀和需要解決的問題。

1 細胞毒藥物治療

在20世紀對老年晚期非小細胞肺癌患者的化療療效觀察證據有限，但是III期臨床研究MILES證實單獨使用第三代抗癌藥物如長春瑞濱和吉西他濱療效優(yōu)于最佳支持治療[3]。一項 III期臨床研究WJTOG9904發(fā)現(xiàn)，雖然沒有顯著差異，但是和長春瑞濱相比，使用多西他賽可延長患者 OS和 PFS，因此多西他賽被日本肺癌治療指南推薦用于治療老年肺癌患者[4]。2010年后亞組分析發(fā)現(xiàn)，培美曲塞和白蛋白紫杉醇對老年肺癌患者有良好的療效。III期臨床試驗正在進行中，以確認其在非鱗狀細胞癌的治療獲益情況[5]。

鉑類為基礎的化療存在爭議，一項 meta分析和亞組分析發(fā)現(xiàn)，51項隨機對照試驗顯示化療藥物結合鉑類與非鉑類藥物相比可延長 OS，但是毒性也相對增加[6]。III期臨床試驗 IFCT-501顯示，卡鉑聯(lián)合紫杉醇和長春瑞濱或吉西他濱單藥治療相比，患者OS和 PFS更長，但治療相關死亡率也有增加的趨勢[7]。因此每個國家對老年患者人群的治療策略不盡相同。日本推薦單一療法，西方國家推薦對一般情況良好的患者使用聯(lián)合卡鉑治療。同時，兩項 III期臨床研究MILES-3和 MILES-4分析發(fā)現(xiàn)，對于 PS評分為0～1且年齡大于等于70歲的患者，聯(lián)合順鉑治療較第三代抗癌藥物單藥治療有更好的臨床應答率，并且結果在2017年ASCO公布。其中順鉑聯(lián)合治療組PFS延長，但OS無顯著性差異，同時該治療組中毒性、發(fā)熱、中性粒細胞減少和身體不適等發(fā)生率更高。該治療組中年輕患者和老年患者藥代動力學相似[8]，雖然順鉑聯(lián)合治療老年患者的證據尚缺乏，但是鑒于該藥物已經顯示出臨床獲益的效果，此類患者仍需要考慮順鉑聯(lián)合治療。

2 EGFR酪氨酸激酶抑制劑

EGFR基因突變與 EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)療效有明顯的相關性。EGFR是非小細胞肺癌患者治療選擇中不可或缺的生物標志物之一。多個 III期臨床研究包括 NEJ002研究發(fā)現(xiàn)，和傳統(tǒng)細胞毒性藥物相比，EGFR-TKI藥物一線治療 EGFR突變的肺癌患者更有效[9]。這些試驗組的受試者平均年齡是 60歲，也包括了一些老年患者，并且使用EGFR-TKI治療后PFS有獲益的趨勢[10-11]。

雖然只有個別研究是關于老年肺癌患者使用EGFR-TKI療效的，但是在 NEJ001研究中入組患者PS評分為3～4分的年齡小于74歲，PS評分為2～4分的年齡在 75～79歲之間，以及 PS評分為 1～4分的年齡 80歲以上，結果發(fā)現(xiàn)使用吉非替尼后大部分患者 PFS有明顯的改善(PFS：6.5個月；OS：17.8個月)[12]。另外 NEJ003研究中入組的患者 PS評分為0～2分的年齡75歲以上，給予吉非替尼結果顯示應答率為74%，中位PFS為12.3個月，1年生存率為 83.9%，2年生存率為 58.1%[13]。綜合分析NEJ001、NEJ002和 NEJ003研究且將入組患者年齡限制在70歲以上發(fā)現(xiàn)，吉非替尼組患者PFS較化療組(卡鉑聯(lián)合紫杉醇)延長，但 OS無顯著性差異[14]。該結果與老年患者亞組分析結果相似，提示 EGFR陽性突變的肺癌患者對 EGFR-TKI治療有較好的臨床響應率，甚至在 PS評分較差的老年患者中。因此EGFR-TKI對老年肺癌患者的治療在亞洲和西方國家都得到了高度的推薦。

而針對老年患者的研究大多數(shù)是使用吉非替尼，使用厄洛替尼、二代或者三代 EGFR-TKI的研究有限。一項針對年齡在 75歲上下的患者的比較研究顯示，老年組和年輕組中吉非替尼療效相似且不良反應可控制[15]。同時，雖然沒有針對二代 EGFR-TKI 阿法替尼、達克替尼和第三代 EGFR-TKI奧希替尼的比較研究，但是亞組分析已經提示了在老年患者人群的用藥療效[15-17]。特別是針對 EGFR-T790M 突變有效的第三代 EGFR-TKI奧希替尼，其療效顯著且耐受性高，在老年患者中的研究也正在進行。

3 ALK抑制劑

ALK抑制劑即間變性淋巴瘤激酶抑制劑，包括克唑替尼、艾樂替尼和色瑞替尼，針對于 ALK融合/重排陽性的肺癌患者，其在肺癌中發(fā)生比例為 3%～5%。但是目前尚無 ALK抑制劑僅針對于老年患者人群的藥物對比研究。在 PROFILE1014研究的亞組分析中發(fā)現(xiàn)，343例患者中有55例為老年患者(年齡65歲以上)，分析結果顯示在老年患者群中克唑替尼組可延長 PFS[18]。另外 ALEX研究亞組分析發(fā)現(xiàn)克唑替尼和艾樂替尼一線治療比較中，在年齡低于和高于75歲患者中 PFS均有延長，且在艾樂替尼組中較克唑替尼組PFS延長優(yōu)勢更明顯[19]。

4 血管生成抑制劑

血管生成抑制劑聯(lián)合細胞毒性藥物或者分子靶向藥物在老年患者和年輕患者群中有差異。III期臨床研究AVAiL的亞組分析中顯示了貝伐珠單抗聯(lián)合細胞毒性藥物的療效[20]。同時，ECOG4599研究和PointBreak研究匯總分析提示，70歲以上的老年患者聯(lián)合使用貝伐珠單抗和細胞毒性藥物不顯示加性效應[21]。一項歐洲觀察性研究SAiL中發(fā)現(xiàn)，70歲以上的老年患者和年輕患者相比，血管生成抑制劑聯(lián)合細胞毒性藥物或者分子靶向藥物療效及安全性相似。一項美國觀察性研究ARIES中提示，和年輕患者相比，75歲以上的患者無論是不良反應發(fā)生率還是PFS均沒有差異，但是老年組患者PS更短[22]。

關于抗血管內皮生長因子受體-2抗體雷莫蘆單抗的 III期臨床研究結果顯示，多西他賽聯(lián)合雷莫蘆單抗組 OS、PFS和響應率均優(yōu)于多西他賽單藥組。REVEL試驗亞組分析中，多西他賽聯(lián)合雷莫蘆單抗在老年患者群中未顯示加性效應，且在聯(lián)合用藥組中3級不良反應發(fā)生率更高[23-24]。

老年非小細胞肺癌患者推薦抗 VEGF治療的證據是有限的，盡管抗 VEGF抗體在特定條件下產生顯著的加性效應，其中 VEGF是一個關鍵因素，如轉移到中樞神經系統(tǒng)、惡性胸腔積液以及心包積液的情況，故抗VEGF治療需要慎重考慮[25-27]。

5 免疫檢查點抑制劑

免疫檢查點抑制劑如 2015年獲批的納武單抗，在治療晚期非小細胞肺癌有很好的療效。雖然使用免疫檢查點抑制劑過程中，免疫相關不良反應的發(fā)生率要高于傳統(tǒng)的細胞毒性藥物，一般常見的不良反應包括厭食、身體不適、骨髓抑制等。因此免疫檢查點抑制劑被認為是老年患者安全用藥的選擇，但是尚無專門針對老年患者的免疫檢查點抑制劑相關臨床研究。CheckMate017研究的亞組分析顯示，65～74歲之間的老年患者生存率的提高和年齡低于65歲的患者很相似[28]。另外，抗PD-1抑制劑帕姆單抗在PD-L1表達超過 50%的晚期非小細胞肺癌患者一線聯(lián)合鉑類藥物有很好的療效，亞組分析顯示，不論年齡大于65歲還是年輕的患者均可以從免疫檢查點抑制劑中有優(yōu)勢的 PFS獲益[29]。同時，KEYNOTE-010研究亞組分析中對比了帕姆單抗和多西他賽二線治療效果，65歲及以上的患者無明顯的OS獲益[30-31]。

研究表明，和年輕人相比，老年人體內 T細胞數(shù)量變化最小，且衰老引起免疫功能下降，特別是在腫瘤患者人群免疫系統(tǒng)加速退化[32-33]，但是部分老年患者對免疫檢查點抑制的響應很好。這表明免疫檢查點抑制劑響應與年齡相關的機制尚不明確，未來需要更多的科研探索。

6 結論

由于老年患者解剖、生理、心理的特殊性，導致老年肺癌患者臨床治療的復雜性和困難性，隨著老年肺癌患者數(shù)量的增加，綜合評價老年患者的情況給予精準分類，進行個體化治療是目前老年肺癌患者治療的關注焦點。隨著臨床試驗研究的發(fā)展，靶向治療和免疫治療將為老年肺癌患者提供廣闊的治療前景。