中醫(yī)藥保護腸黏膜屏障治療炎癥性腸病的研究進展*

凌?；?，梁 棻，劉 蓉，劉寶山，蔣占平

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193；2.天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院，天津 300052；3.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300193）

炎癥性腸病（IBD）是發(fā)生于腸道，具有反復(fù)發(fā)作特點的慢性非特異性腸道疾病[1]。其病變范圍涉及腸道黏膜及黏膜肌層，主要包括潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩?。–D），臨床上以UC最多見。IBD主要臨床癥狀以腹痛、腹瀉、黏液血便為主，嚴重者可并發(fā)腸道狹窄、梗阻、癌變等。癌變是目前IBD患者死亡的主要原因[2]。近十年來中國IBD患者發(fā)病率逐漸增高[3]，發(fā)病年齡也趨于年輕化，中醫(yī)藥保護腸黏膜屏障治療IBD越來越受到關(guān)注。

1 腸黏膜屏障與IBD的發(fā)病機制

目前，大多研究認為腸黏膜屏障功能失調(diào)與IBD發(fā)病有密切關(guān)系[4-6]。IBD的發(fā)病機制[7-8]是免疫下降的個體在感染、氧化應(yīng)激、腸道微生物等作用下，腸黏膜屏障作用削弱，外來致病物質(zhì)透過黏膜屏障，使免疫系統(tǒng)產(chǎn)生過度應(yīng)答，導(dǎo)致炎癥反復(fù)發(fā)生。正常腸道黏膜屏障包括機械屏障、免疫屏障、生物屏障和化學(xué)屏障[9]。無論哪一種屏障功能受損均可引起腸黏膜免疫調(diào)節(jié)失調(diào)，導(dǎo)致IBD發(fā)作。中醫(yī)藥通過減輕病變腸道的炎癥反應(yīng)、恢復(fù)腸黏膜和血管通透性、糾正免疫功能紊亂[10]，修復(fù)腸道黏膜屏障，緩解IBD急性期癥狀并防止其復(fù)發(fā)。

2 中醫(yī)藥保護腸黏膜屏障治療IBD

2.1 中醫(yī)藥對機械屏障作用 機械屏障是指完整的彼此緊密連接的腸黏膜上皮結(jié)構(gòu)。機械屏障在保護腸道黏膜上發(fā)揮著最主要的作用。研究表明腸黏膜上皮細胞及細胞間緊密連接蛋白能防止有害物質(zhì)透過腸黏膜。李斌等[11]用烏梅丸治療UC大鼠，發(fā)現(xiàn)與模型組相比，烏梅丸組腸黏膜基本形態(tài)完整，表明烏梅丸能修復(fù)受損的腸黏膜。近年來單味中藥提取物治療IBD的研究也越來越多，白花蛇舌草作為常用的抗腫瘤藥物，不僅能預(yù)防UC病程日久發(fā)生癌變，對腸黏膜上皮亦有保護作用。張振芳等[12]研究發(fā)現(xiàn)白花蛇舌草乙醇提取物治療的小鼠結(jié)腸組織中Ki67的陽性率顯著下降。核抗原Ki67能夠抑制腸道上皮細胞異常增殖，表明白花蛇舌草乙醇提取物對腸道上皮細胞具有保護作用。研究發(fā)現(xiàn)針灸治療IBD療效確切，其主要機制是調(diào)節(jié)促炎因子和抗炎因子影響腸上皮的緊密連接，發(fā)揮腸屏障保護作用[13]。

2.2 中醫(yī)藥對免疫屏障作用 在胃腸黏膜中，淋巴組織廣泛存在，他們通過細胞免疫和體液免疫能防止致病性因素對機體的傷害。遺傳、環(huán)境、氧化應(yīng)激均可以致腸道免疫屏障功能下降，造成腸黏膜損傷，進而導(dǎo)致IBD發(fā)病。Taleban等[14]認為年輕IBD患者主要是遺傳因素導(dǎo)致發(fā)病，老年IBD患者主要由免疫失調(diào)導(dǎo)致。細胞因子分泌的抗炎因子，如Th2細胞分泌的白介素（IL）-4和Treg細胞分泌的IL-10，能夠抑制過度的腸道炎癥反應(yīng)，緩解IBD的臨床癥狀，促進腸黏膜修復(fù)。用葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)小鼠UC[15]，發(fā)現(xiàn)體內(nèi)淋巴結(jié)調(diào)節(jié)性T細胞（Treg細胞）增加，表明腸道免疫屏障功能啟動。李相玲等[16]研究發(fā)現(xiàn)枸杞、香菇等水提物能不同程度改善免疫抑制模型小鼠的免疫功能，主要通過促進腸系膜淋巴結(jié)表面細胞α4β7和調(diào)整淋巴細胞比例來調(diào)節(jié)腸道免疫功能。李曉冰等[17]使用 2，4，6－三硝基苯磺酸鈉（TNBS）的方法造模，發(fā)現(xiàn)參苓白術(shù)散能增強小鼠腸道黏膜的免疫功能，其主要機制是通過提高小鼠腸道內(nèi)T細胞數(shù)量，如CD4+和Foxp3+。腸道免疫結(jié)構(gòu)復(fù)雜，中醫(yī)藥提高腸道免疫的具體作用機制需要更詳細的研究。在IBD的緩解期充分發(fā)揮中醫(yī)藥的免疫調(diào)節(jié)作用，增強患者自身的免疫力是下一步要解決的問題。

2.3 中醫(yī)藥對生物屏障作用 生物屏障是指在腸道寄生的正常菌群有抵抗外體菌株定植的作用。近年來腸道菌群紊亂已經(jīng)成為影響IBD發(fā)病的重要因素。研究表明[18-19]IBD活動期體內(nèi)腸道菌群存在腸道菌群失調(diào)和菌種多樣性下降。中醫(yī)藥具有調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂[20]，保持腸道菌群穩(wěn)態(tài)平衡的作用。具有健脾作用的單味中藥及復(fù)方對腸道菌群失調(diào)小鼠模型有治療作用。研究表明[21]單味中藥黨參、茯苓能夠提高小鼠體內(nèi)乳桿菌水平，降低大腸桿菌水平，且高劑量的茯苓藥液灌胃能使雙歧桿菌水平顯著升高。乳桿菌和雙歧桿菌等益生菌對IBD的防治起著積極作用。周英等[22]發(fā)現(xiàn)七味白術(shù)散及其提取物對腸道菌群失調(diào)小鼠有抗炎作用，主要是因為其能抑制炎性因子IL-4、IL-10的過度表達，減少免疫損傷，達到修復(fù)腸黏膜屏障恢復(fù)的目的。

侯天舒等[23]發(fā)現(xiàn)電針“天樞”等胃經(jīng)大腸經(jīng)的腧穴能顯著降低DSS誘導(dǎo)大鼠的UC疾病活動指數(shù)。對收集的大便進行DNA提取，進行細菌豐度分析，發(fā)現(xiàn)電針可以保護大鼠腸道菌群的穩(wěn)定性，且能增加益生菌的含量。對于兒童患者可以采用推拿和捏脊療法來增加患者體內(nèi)有益菌的定植。熊英等[24]發(fā)現(xiàn)每周3次小兒捏脊配合推拿手法，連續(xù)8周，與單純飲用益生菌酸奶的患兒相比，體內(nèi)定植的腸道桿菌等有益菌數(shù)量顯著增加。

2.4 中醫(yī)藥對化學(xué)屏障作用 化學(xué)屏障是指腸黏膜黏液層分泌細胞（如杯狀細胞）分泌大量黏液來保護和抵御外來致病物對機體侵襲的作用。腸道杯狀細胞及其分泌的黏蛋白[25]構(gòu)成腸道化學(xué)屏障的雙層保護。臧凱宏等[26]用當(dāng)歸補血湯治療UC模型大鼠，發(fā)現(xiàn)與模型組相比，治療組未成熟杯狀細胞顯著減少，且治療組成熟杯狀細胞的數(shù)目接近正常組。表明當(dāng)歸補血湯能調(diào)節(jié)分泌細胞的數(shù)量和功能，促進腸黏膜屏障修復(fù)。黏液細胞分泌的黏蛋白有MUC1、MUC2等多種類型，其中MUC2為腸道黏蛋白的主要成分[27]。顧培青等[28]使用清腸化濕方治療大鼠UC，發(fā)現(xiàn)治療組炎性細胞浸潤明顯少于模型組，且黏膜保護蛋白MUC2表達明顯升高，治療組腸黏膜屏障功能恢復(fù)。

2.5 中醫(yī)藥對腸屏障的多靶點作用 中醫(yī)藥對腸黏膜屏障的保護作用不是孤立存在的，在治療IBD時往往幾個屏障作用同時啟動，降低腸黏膜通透性，增強腸道免疫力，進行腸黏膜的修復(fù)，達到緩解癥狀、縮短病程的治療效果。朱磊等[29]用黃芩苷治療UC大鼠，發(fā)現(xiàn)治療組IL-6和磷酸化PI3K水平降低，且呈劑量依賴性，表明黃芩苷既能夠減少腸上皮細胞凋亡發(fā)揮機械屏障保護作用，又能抑制腸道免疫反應(yīng)發(fā)揮免疫屏障作用。馬鐵明等[30]用不同灸量的艾柱直接灸大鼠“天樞”、“大橫”，發(fā)現(xiàn)光鏡下治療組結(jié)腸黏膜腸絨毛排列整齊，且呈劑量依賴性。治療組大鼠血清中IL-8水平下降，IL-10水平增高，表明艾灸在治療UC同時發(fā)揮機械屏障和免疫屏障作用。

3 小結(jié)

綜上所述，IBD 病屬于中醫(yī)“泄瀉”、“腸癖”、“腹痛”等范疇。目前內(nèi)科規(guī)范化的治療藥物有柳氮磺吡啶、5-氨基水楊酸類、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素等，這些藥物能迅速緩解IBD的發(fā)作，但需長期服藥，且不良反應(yīng)多，患者很難堅持，導(dǎo)致患者依從性下降。新興的骨髓干細胞移植和糞便微生物[31-32]提取等價格昂貴，且臨床病例樣本量少。這些因素導(dǎo)致IBD的治療難度加大。中醫(yī)藥能保護和修復(fù)腸道黏膜屏障，其機制主要是中醫(yī)藥能通過抗炎、抗氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)免疫、維持腸道微生物平衡等發(fā)揮腸黏膜屏障作用。同時中醫(yī)藥治療IBD的研究亦有待進一步深入，目前仍存在著許多問題，如多為動物實驗，臨床試驗開展較少；中醫(yī)藥的作用機制缺乏系統(tǒng)性的總結(jié)等。今后的主要研究方向應(yīng)以針對IBD的發(fā)病機制和臨床療效為主，促進研究的深入，提高IBD的臨床有效率。