腸道菌群失調(diào)影響抑郁情緒的研究進展*

陳 穎，張麗萍，宋瑞雯，徐 磊

（天津中醫(yī)藥大學(xué)管理學(xué)院，天津 300073）

腸道內(nèi)有數(shù)目眾多、種類豐富的菌群，其與宿主互利共生,影響宿主的健康。腸道菌群失調(diào)主要是指腸道內(nèi)細菌數(shù)量、比例和種類的變化。近年來，隨著社會環(huán)境、工作生活節(jié)奏的變化，抑郁癥的發(fā)病率亦隨之日漸增高，已嚴(yán)重威脅到人類的身心健康。抑郁癥是一種以心境低落為主要特征，臨床表現(xiàn)為情緒低落、思維遲鈍、食欲不振、失眠、言語興趣減退等的精神疾患。世界衛(wèi)生組織最新統(tǒng)計顯示：全球每年抑郁癥患者有1.21億，預(yù)計到2020年該病將是全球第二位危害人類健康的疾病[1]。研究提示抑郁癥患者的抑郁情緒，受腸道菌群的影響，菌群能通過干擾人體神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)功能，從而調(diào)節(jié)人體的情緒表達。腸道菌群失調(diào)會導(dǎo)致機體炎癥反應(yīng)、神經(jīng)遞質(zhì)改變等，影響機體情緒相關(guān)腦區(qū)結(jié)構(gòu)和功能的改變，產(chǎn)生抑郁情緒。概述腸道菌群的生理功能，菌群失調(diào)導(dǎo)致抑郁情緒的病理機制，以及益生菌對腸道菌群的調(diào)節(jié)作用，為抑郁癥新的發(fā)病機制和防治策略提供依據(jù)。

1 腸道菌群對機體情緒的調(diào)節(jié)作用

1.1 腸道菌群的種類 人類腸道宏基因組學(xué)研究提示，人類腸道內(nèi)有1000～1150種細菌，大約100萬億個，10倍于人體的細胞，且每個機體至少有160種優(yōu)勢菌種[2]。腸道不同部位細菌組成不同，大腸尤其結(jié)腸部位是微生物系統(tǒng)密度最高，活菌數(shù)量多達1012～1014。目前已研究出的細菌有50個門，主要有擬桿菌門、硬壁菌門、放線菌門、變形菌門和梭桿菌門等[3]。在正常的生理狀態(tài)下，機體腸道內(nèi)的菌種與宿主相互依存和制約，維持動態(tài)平衡；當(dāng)宿主或外環(huán)境發(fā)生劇烈變化時，平衡被打破，生理機制發(fā)生病理性變化，從而造成菌群失調(diào)，導(dǎo)致各種疾病的產(chǎn)生[4]。

1.2 腸道微生物調(diào)節(jié)情緒的生理機能 人體內(nèi)腸道菌群具有免疫調(diào)節(jié)功能，其主要是競爭腸內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，達到抵抗病原菌、致病菌體內(nèi)定植的目的，維持內(nèi)環(huán)境的平衡。研究發(fā)現(xiàn)機體腸相關(guān)淋巴組織、免疫細胞的生長發(fā)育受到腸道微生物的影響，實驗動物無菌小鼠的結(jié)腸固有層T細胞，較之正常小鼠數(shù)量明顯減少，證明腸內(nèi)菌群的有助于外周T細胞的生長發(fā)育；腸道菌群還能影響炎癥反應(yīng)，干擾血清中炎癥和抗炎因子的合成分泌。炎癥因子的過度分泌，可激活下丘腦－垂體－腎上腺（HPA），機體長期受緊張壓力等不良刺激，導(dǎo)致HPA軸功能亢進，引起神經(jīng)內(nèi)分泌功能障礙，通過多種途徑引起抑郁癥狀。

腸道菌群還能影響腦腸軸功能引發(fā)神經(jīng)類疾病[5]，腦－腸軸是通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）和腸神經(jīng)系統(tǒng)（ENS）兩大系統(tǒng)，將大腦和腸道功能整合的雙向應(yīng)答系統(tǒng)。腦腸通過此軸進行信息雙向交流，信息從中樞傳出調(diào)節(jié)胃腸感知、運動及分泌功能，反之胃腸作用也影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)情緒和行為[6]。例如腸道菌群產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì)，通過腸道和迷走神經(jīng)作用于CNS調(diào)節(jié)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的釋放，BDNF是一種活躍的蛋白質(zhì)，主要存在于大腦的海馬區(qū)、皮質(zhì)層、小腦等某些學(xué)習(xí)記憶的重要腦區(qū)[7]；BDNF能同時作用于周圍和中樞神經(jīng)細胞，和情緒相關(guān)多巴胺能、膽堿脂能、5-羥色胺能神經(jīng)元的可塑性密切相關(guān)，還可調(diào)控D3受體基因的表達,對神經(jīng)元的生存、增殖和分化發(fā)揮作用，影響神經(jīng)精神疾病。此外，腸道菌群亦可調(diào)節(jié)腸道內(nèi)腦腸肽、瘦素等激素的分泌作用于大腦,進行信息傳遞交流?？梢娔c道菌群可以通過多種途徑調(diào)節(jié)機體的情緒。

2 腸道菌群失調(diào)影響抑郁情緒的機制研究

腸道菌群失調(diào)有害菌群的比例增加，腸道內(nèi)產(chǎn)生有害物質(zhì)增多，影響神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫功能，進一步影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起抑郁情緒；其可能的機制較多，主要有以下幾種：機體炎癥反應(yīng)、單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及其受體改變、HPA軸功能障礙、神經(jīng)營養(yǎng)因子表達水平下降等。

2.1 機體的炎癥反應(yīng)影響抑郁情緒 Maes等[8]1995年發(fā)現(xiàn)重癥抑郁癥患者血漿陽性急性期蛋白濃度明顯升高，而陰性蛋白濃度降低，標(biāo)志著機體處于炎癥狀態(tài)，Maes推測抑郁癥可能和炎癥反應(yīng)相關(guān)，于1999年提出抑郁癥炎癥反應(yīng)學(xué)說，認為抑郁癥發(fā)病與炎癥反應(yīng)激活有關(guān)，是一種神經(jīng)免疫失調(diào)的精神疾患。用細菌產(chǎn)生的脂多糖和卡介苗腹腔注射大鼠，出現(xiàn)抑郁樣行為，且中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)明顯[9]，說明脂多糖能造成機體炎癥反應(yīng)，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引發(fā)抑郁等癥狀。臨床研究[10]發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者腸道菌群失調(diào)，其白介素-1（IL-1）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎癥因子水平較正常人明顯升高，中樞神經(jīng)白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）、干擾素-γ（IFN-γ）等表達上升，而應(yīng)用抗抑郁藥后抗炎因子表達上升[11]。Levine J等[12]研究發(fā)現(xiàn)添加了金雙歧活菌制劑的早期腸內(nèi)營養(yǎng)，可使抑郁小鼠血清中TNF-α、IL-6、C反應(yīng)蛋白（CRP）水平降低，對白介素-4（IL-4）、白介素-10（IL-10）等也有一定的影響，炎性因子可通過各種信號通路影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，引起抑郁情緒。腸道菌群失調(diào)生成有害物質(zhì)造成免疫系統(tǒng)激活，機體炎癥反應(yīng)明顯，引發(fā)抑郁癥。吳騰云等[13]研究腸道菌群紊亂所致炎癥反應(yīng)與抑郁癥發(fā)現(xiàn)，抑郁癥和炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，腸道菌群紊亂引起外周免疫激活和炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生的炎癥因子傳入中樞激活膠質(zhì)細胞，促進機體產(chǎn)生抑郁情緒。羅佳等[14]研究腸道菌群對宿主行為的影響，發(fā)現(xiàn)腸道病原菌感染模型的小鼠，腸道菌群失調(diào)，結(jié)腸出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，血液中的促炎因子濃度也升高，并出現(xiàn)抑郁情緒和行為。實驗動物腸道中細菌產(chǎn)生的脂多糖，通過Toll受體造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，相關(guān)是炎癥因子升高，出現(xiàn)抑郁行為，而阻斷Toll受體，則炎癥和行為得到明顯改善[15]。

2.2 單胺神經(jīng)遞質(zhì)及其受體的改變影響 抑郁情緒機體在應(yīng)激條件下可引起腸道菌群失調(diào)，改變腸上皮細胞，引起胃腸道上皮屏障缺陷，腸黏膜肥大細胞活化。Rhee SH等[16]發(fā)現(xiàn)腸道最表層很有一種信息轉(zhuǎn)換細胞-腸嗜鉻細胞，其能表達多種受體,包括5-羥色胺（5-HT）受體、腎上腺素受體、CRF受體等,受到刺激后可產(chǎn)生NE、5-HT、信號肽等,從而把信息傳遞給臨近的黏膜細胞和神經(jīng)末梢，通過腸迷走神經(jīng)傳遞到中樞神經(jīng)，引發(fā)情緒反應(yīng)。Mackowiak等[17]研究發(fā)現(xiàn)，5-羥色胺受體（5－HTR）在抑郁癥的發(fā)病機制中起重要作用，5-HTR的多種亞型中，5-HT1AR與抑郁癥最密切，其屬于G蛋白耦聯(lián)受體家族，主要存在大腦情緒相關(guān)的海馬、杏仁核和額葉皮質(zhì)等腦區(qū)。Lopez-Figuera等[18]研究發(fā)現(xiàn)，5-HTlAR在海馬齒狀回顆粒細胞層的表達下降、結(jié)合力降低，與抑郁癥發(fā)病密切相關(guān)。León-Ponte等[19]發(fā)現(xiàn)，去甲腎上腺素能神經(jīng)元突觸前β2受體下調(diào)與抑郁癥之間關(guān)系密切，此外，多巴胺（DA）可能參與抑郁癥的發(fā)生，抑郁癥患者腦內(nèi)DA功能降低。Szadejko等[20]研究發(fā)現(xiàn)DA前體L-DOPA可以改善單相抑郁患者的抑郁情緒。Seppi等[21]發(fā)現(xiàn)DA激動劑具有抗抑郁作用。Gareau等[22]研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群發(fā)生改變的實驗動物情緒和神經(jīng)生化有明顯的改變，相關(guān)腦區(qū)BDNF含量和表達異常，抗生素灌胃小鼠則能增加其明暗箱測試中的探索行為、減少了穿梭的潛伏期以及提高了海馬和杏仁核中BDNF的水平,抑郁情緒得到改善。Bercik[23]亦發(fā)現(xiàn)腸道檸檬酸桿菌感染會引起小鼠神經(jīng)遞質(zhì)含量減少表現(xiàn)抑郁樣行為和情緒。腸道細菌的特定菌屬能產(chǎn)生多種單胺神經(jīng)遞質(zhì)5-HT、NE等，通過腸嗜鉻細胞或腸神經(jīng)傳向中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起抑郁情緒、認知障礙等。

2.3 HPA軸功能障礙影響抑郁情緒

2.3.1 HPA軸過度活化 腸道菌群失調(diào),特別是病原菌群比例增高會激活免疫系統(tǒng),導(dǎo)致HPA軸過度活化。70年代以來，研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者的大腦邊緣系統(tǒng)與下丘腦之間信息傳遞障礙，HPA軸功能失調(diào)，抗抑郁藥通糾正HPA軸功能來改善抑郁癥狀。Sudo等[24]動物實驗發(fā)現(xiàn)腸道微生物缺失增強HPA軸活性、BDNF水平降低,而補充雙歧桿菌能改善HPA軸功能,增加BDNF表達。Foster等[25]給大鼠益生菌處理，能逆轉(zhuǎn)應(yīng)激后腸道通透性的增加，同時抑制HPA軸的高反應(yīng)性。2004年一項關(guān)于腸道菌群和HPA軸關(guān)系的研究，發(fā)現(xiàn)束縛應(yīng)激的無菌小鼠，血皮質(zhì)醇和促腎上腺皮質(zhì)激素水平明顯升高。此后眾多研究提示，腸道菌群在生命早期對HPA軸產(chǎn)生影響，且對以后的生命過程產(chǎn)生影響。母嬰分離實驗示，新生兒受到壓力應(yīng)激，會出現(xiàn)皮質(zhì)醇水平升高、腸道菌群失調(diào)，給予乳酸桿菌屬益生菌治療后，可以逆轉(zhuǎn)升高的皮質(zhì)醇和恢復(fù)腸道菌群。機體在各種應(yīng)激狀態(tài)下，腸道的通透性增加，腸道菌群通過免疫系統(tǒng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)從而影響中樞神經(jīng)。

2.3.2 HPA軸BDNF表達異常 BDNF是一種內(nèi)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子，主要功能有增加神經(jīng)細胞突觸可塑性、提高海馬神經(jīng)細胞發(fā)生存活率、促進細胞生存等，能維持和促進各種神經(jīng)元（尤其是5-HT和DA能神經(jīng)元）的生長發(fā)育[26]。BDNF不僅參與腸神經(jīng)的生發(fā)，還與內(nèi)臟的運動及痛覺感知功能相關(guān)，同時還調(diào)節(jié)焦慮抑郁情緒。而應(yīng)激可致腸道菌群失調(diào)，有害菌增多釋放有毒物質(zhì)刺激腸道表皮細胞，引起炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致BDNF表達水平下[27]，影響神經(jīng)元尤其是海馬神經(jīng)元的活性，而菌群中的益生菌雙歧桿菌能夠逆轉(zhuǎn)BDNF的表達。海馬參與機體的情感和認知功能，是調(diào)節(jié)情緒的主要腦區(qū)，海馬環(huán)路系統(tǒng)調(diào)控著學(xué)習(xí)和記憶,在抑郁癥患者中海馬的調(diào)控功能發(fā)生了改變。Greenwood等[28]發(fā)現(xiàn)應(yīng)激模型抑郁小鼠海馬BDNF的表達明顯下降。BDNF含量減少能引起海馬復(fù)合體HC萎縮、神經(jīng)膠質(zhì)細胞及其突觸減少、細胞毒性增加等,這些均可導(dǎo)致抑郁情感的發(fā)生[29]。抑郁大鼠灌胃抗生素實驗，發(fā)現(xiàn)腸道菌群紊亂，同時大鼠海馬內(nèi)BDNF的表達增高，且結(jié)腸的HE染色和ELISA實驗提示組織炎性病變，細胞炎癥相關(guān)因子增多，輕度炎癥反應(yīng)。而停止造模和抗生素一周后，大鼠的抑郁癥狀有所好轉(zhuǎn)，腸道菌群恢復(fù)伴有大腦海馬BDNF的表達趨于正常及腸道組織炎癥的好轉(zhuǎn)。

3 益生菌對腸道菌群的調(diào)節(jié)作用

研究發(fā)現(xiàn)給予幼年大鼠腸道益生菌，能夠改善親子分離應(yīng)激模型小鼠抑郁癥狀，且有益效應(yīng)延續(xù)到小鼠成年以后，用益生菌調(diào)節(jié)胃腸功能同樣能改善臨床患者的抑郁癥狀[30-31]。益生菌可以降抑郁癥患者的癥狀,減少應(yīng)激反應(yīng),改善焦慮抑郁情緒。又研究示乳桿菌和長雙歧桿菌的結(jié)合使用或益生菌發(fā)酵的酸奶能改善受試者的心理狀態(tài)和情緒[32]。雙歧桿菌、嗜熱鏈球菌、保加利亞乳桿菌和乳酸乳桿菌的聯(lián)合應(yīng)用，可改變腦島中后部活性成分，進而改善抑郁焦慮癥狀[33]。鄭曉者等[34]研究益生茵治療大鼠結(jié)腸炎的療效及腸道菌群變化，發(fā)現(xiàn)益生菌能修復(fù)大鼠炎癥組織損傷，緩解炎癥反應(yīng)，有效降低結(jié)腸組織促炎因子IL－6，TNF－α的含量，抑制此類促炎因子的分泌，縮短炎癥持續(xù)時間，緩解失調(diào)腸道菌群，提高雙歧桿菌、擬桿菌等菌的比例。史曉艷[35]發(fā)現(xiàn)雙歧桿菌對機體腸道菌群具有調(diào)節(jié)作用。陳治珍等[36]研究發(fā)現(xiàn)益生菌治療對輪狀病毒腸炎有效,能在病程后期明顯緩解腸道菌群紊亂狀況，減少腹瀉次數(shù)。然而益生菌通過調(diào)節(jié)胃腸道影響抑郁癥情緒，其中的機制需繼續(xù)深入的探究。

4 中醫(yī)藥對腸道菌群的調(diào)節(jié)作用

近年來研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥無論是單味中藥還是中藥復(fù)方，都能對腸道菌群具有調(diào)節(jié)作用。Guo等[37]發(fā)現(xiàn)含糖類成分的中藥如紅參、薏苡仁等，其提取物能促進腸道益生菌的生長，抑制病原菌的繁殖，改善失調(diào)的菌群和炎癥狀態(tài)，且紅參提取物的效果更好。Chang等[38]研究發(fā)現(xiàn)靈芝提取物可以降低有害菌比例，保持腸屏障通透性，減少內(nèi)毒素，同時將靈芝干預(yù)過的小鼠糞便移植給病態(tài)小鼠，癥狀得到改善出現(xiàn)靈芝的有益效應(yīng)。王麗芳等[39]認為神曲及其復(fù)方制劑具有調(diào)節(jié)改善失調(diào)的腸道菌群，減少自由基的損害，提高機體的免疫力，達到扶正祛邪、調(diào)和陰陽的目的。瞿慧琴等[40]研究口服大黃對腸道菌群的影響，發(fā)現(xiàn)適量單味大黃及大黃復(fù)方可促進腸內(nèi)益生菌生長及修復(fù)，抑制病原菌的生長繁殖，以維持腸道菌群結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定，能改善紊亂的腸道菌群。馮興忠等[41]發(fā)現(xiàn)補氣類方藥含有大量苷類、糖類及多種微量元素，能增加腸內(nèi)雙歧桿菌、乳酸桿菌、枯草芽孢桿菌等益生菌的數(shù)量，補氣類中藥黨參所含黨參多糖能促進雙歧桿菌的生長，增加乙酸代謝，增強乳桿菌、雙歧桿菌等益生菌的定植抗力[42-43]。疏肝解郁類中藥，逍遙散中的柴胡，因其含有柴胡皂苷、黃酮類、木脂素類成分，具有調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)功能、抗炎等作用[44]，復(fù)方逍遙散具有抑制CUMS對腸道菌群的影響，扶植正常菌群生長和調(diào)整菌群失調(diào)，從而達到抗抑郁的作用[45]?？嗪疄a下類中藥，因其含有刺激性成分，能抑制腸道內(nèi)益生菌的生長，具有抑菌、殺菌的作用，如黃連素顯著抑制乳酸菌的生長，如臨床中長期應(yīng)用黃連解毒湯，可使乳酸桿菌、雙歧桿菌等益生菌數(shù)量減少[46-48]。

5 小結(jié)

腸道菌群是機體的重要組成部分，實驗研究表明抑郁情緒的產(chǎn)生和腸道菌群的失調(diào)密切相關(guān)。腸道有害菌比例增高、菌群易位、腸上皮改變、腸黏膜通透性增加及神經(jīng)內(nèi)分泌免疫功能受損，引起炎癥因子、單胺神經(jīng)遞質(zhì)及其受體、神經(jīng)營養(yǎng)因子表達改變及HPA軸功能障礙，導(dǎo)致機體出現(xiàn)抑郁等不良情緒。此外，已有研究證實使用微生物制劑可作為一種治療手段來維持菌群平衡，其中益生菌能夠降低內(nèi)毒素的產(chǎn)生、減輕炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)及受體釋放并恢復(fù)HPA軸功能，改善抑郁情緒的作用，目前其作用機制已取得一些進展，但仍有尚未闡明之處，有待進一步探討。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，中醫(yī)藥在調(diào)節(jié)腸道菌群、改善抑郁情緒方面發(fā)揮越來越重要的作用，將進一步闡明腸道菌群失調(diào)影響抑郁情緒及中醫(yī)藥、益生菌的調(diào)節(jié)作用機制，為臨床研究抑郁癥的發(fā)病機制提供新的線索，同時也為其臨床治療提供新的靶點。